<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE article PUBLIC "-//NLM//DTD Journal Publishing DTD v2.3 20070202//EN" "journalpublishing.dtd">
<article article-type="review-article" dtd-version="2.3" xml:lang="EN" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink">
<front>
<journal-meta>
<journal-id journal-id-type="publisher-id">Front. Phys.</journal-id>
<journal-title>Frontiers in Physics</journal-title>
<abbrev-journal-title abbrev-type="pubmed">Front. Phys.</abbrev-journal-title>
<issn pub-type="epub">2296-424X</issn>
<publisher>
<publisher-name>Frontiers Media S.A.</publisher-name>
</publisher>
</journal-meta>
<article-meta>
<article-id pub-id-type="publisher-id">578492</article-id>
<article-id pub-id-type="doi">10.3389/fphy.2020.578492</article-id>
<article-categories>
<subj-group subj-group-type="heading">
<subject>Physics</subject>
<subj-group>
<subject>Review</subject>
</subj-group>
</subj-group>
</article-categories>
<title-group>
<article-title>Linking Microdosimetric Measurements to Biological Effectiveness in Ion Beam Therapy: A Review of Theoretical Aspects of MKM and Other Models</article-title>
<alt-title alt-title-type="left-running-head">Bellinzona et al.</alt-title>
<alt-title alt-title-type="right-running-head">Ion Beam Radiobiological Microdosimetric Models</alt-title>
</title-group>
<contrib-group>
<contrib contrib-type="author">
<name>
<surname>Bellinzona</surname>
<given-names>V. E.</given-names>
</name>
<xref ref-type="aff" rid="aff1">
<sup>1</sup>
</xref>
<xref ref-type="aff" rid="aff2">
<sup>2</sup>
</xref>
<uri xlink:href="http://loop.frontiersin.org/people/863582/overview"/>
</contrib>
<contrib contrib-type="author">
<name>
<surname>Cordoni</surname>
<given-names>F.</given-names>
</name>
<xref ref-type="aff" rid="aff2">
<sup>2</sup>
</xref>
<xref ref-type="aff" rid="aff3">
<sup>3</sup>
</xref>
<uri xlink:href="http://loop.frontiersin.org/people/1066132/overview"/>
</contrib>
<contrib contrib-type="author">
<name>
<surname>Missiaggia</surname>
<given-names>M.</given-names>
</name>
<xref ref-type="aff" rid="aff1">
<sup>1</sup>
</xref>
<xref ref-type="aff" rid="aff2">
<sup>2</sup>
</xref>
<uri xlink:href="http://loop.frontiersin.org/people/869427/overview"/>
</contrib>
<contrib contrib-type="author">
<name>
<surname>Tommasino</surname>
<given-names>F.</given-names>
</name>
<xref ref-type="aff" rid="aff1">
<sup>1</sup>
</xref>
<xref ref-type="aff" rid="aff2">
<sup>2</sup>
</xref>
<uri xlink:href="http://loop.frontiersin.org/people/234757/overview"/>
</contrib>
<contrib contrib-type="author">
<name>
<surname>Scifoni</surname>
<given-names>E.</given-names>
</name>
<xref ref-type="aff" rid="aff2">
<sup>2</sup>
</xref>
<uri xlink:href="http://loop.frontiersin.org/people/534747/overview"/>
</contrib>
<contrib contrib-type="author">
<name>
<surname>La Tessa</surname>
<given-names>C.</given-names>
</name>
<xref ref-type="aff" rid="aff1">
<sup>1</sup>
</xref>
<xref ref-type="aff" rid="aff2">
<sup>2</sup>
</xref>
<uri xlink:href="http://loop.frontiersin.org/people/1017561/overview"/>
</contrib>
<contrib contrib-type="author" corresp="yes">
<name>
<surname>Attili</surname>
<given-names>A.</given-names>
</name>
<xref ref-type="aff" rid="aff4">
<sup>4</sup>
</xref>
<xref ref-type="corresp" rid="c001">&#x2a;</xref>
<uri xlink:href="http://loop.frontiersin.org/people/1021066/overview"/>
</contrib>
</contrib-group>
<aff id="aff1">
<label>
<sup>1</sup>
</label>Department of Physics, University of Trento, <addr-line>Trento</addr-line>, <country>Italy</country>
</aff>
<aff id="aff2">
<label>
<sup>2</sup>
</label>Department of Physics, TIFPA-INFN, <addr-line>Trento</addr-line>, <country>Italy</country>
</aff>
<aff id="aff3">
<label>
<sup>3</sup>
</label>Department of Computer Science, University of Verona, <addr-line>Verona</addr-line>, <country>Italy</country>
</aff>
<aff id="aff4">
<label>
<sup>4</sup>
</label>INFN Sezione di Roma Tre, <addr-line>Roma</addr-line>, <country>Italy</country>
</aff>
<author-notes>
<fn fn-type="edited-by">
<p>
<bold>Edited by:</bold> <ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="https://loop.frontiersin.org/people/815892">Yolanda Prezado</ext-link>, INSERM U1021 Signalisation normale et pathologique de l&#x27;embryon aux th&#xe9;rapies innovantes des cancers, France</p>
</fn>
<fn fn-type="edited-by">
<p>
<bold>Reviewed by:</bold> <ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="https://loop.frontiersin.org/people/210766">Dimitris Emfietzoglou</ext-link>, University of Ioannina, Greece</p>
<p>
<ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="https://loop.frontiersin.org/people/1004274">Anatoly Rosenfeld</ext-link>, University of Wollongong, Australia</p>
<p>
<ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="https://loop.frontiersin.org/people/1107229">Lucas Norberto Burigo</ext-link>, German Cancer Research Center (DKFZ), Germany</p>
</fn>
<corresp id="c001">&#x2a;Correspondence: A. Attili, <email>andrea.attili@roma3.infn.it</email>
</corresp>
<fn fn-type="other">
<p>This article was submitted to Medical Physics and Imaging, a section of the journal Frontiers in Physics</p>
</fn>
</author-notes>
<pub-date pub-type="epub">
<day>10</day>
<month>02</month>
<year>2021</year>
</pub-date>
<pub-date pub-type="collection">
<year>2020</year>
</pub-date>
<volume>8</volume>
<elocation-id>578492</elocation-id>
<history>
<date date-type="received">
<day>30</day>
<month>06</month>
<year>2020</year>
</date>
<date date-type="accepted">
<day>30</day>
<month>11</month>
<year>2020</year>
</date>
</history>
<permissions>
<copyright-statement>Copyright &#xa9; 2021 Bellinzona, Cordoni, Missiaggia, Tommasino, Scifoni, La Tessa and Attili.</copyright-statement>
<copyright-year>2021</copyright-year>
<copyright-holder>Bellinzona, Cordoni, Missiaggia, Tommasino, Scifoni, La Tessa and Attili</copyright-holder>
<license xlink:href="http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/">
<p>This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.</p>
</license>
</permissions>
<abstract>
<p>Different qualities of radiation are known to cause different biological effects at the same absorbed dose. Enhancements of the biological effectiveness are a direct consequence of the energy deposition clustering at the scales of DNA molecule and cell nucleus whilst absorbed dose is a macroscopic averaged quantity which does not take into account heterogeneities at the nanometer and micrometer scales. Microdosimetry aims to measure radiation quality at cellular or sub-cellular levels trying to increase the understanding of radiation damage mechanisms and effects. Existing microdosimeters rely on the well-established gas-based detectors or the more recent solid-state devices. They provide specific energy <italic>z</italic> spectra and other derived quantities as lineal energy (<italic>y</italic>) spectra assessed at the micrometer level. The interpretation of the radio-biological experimental data in the framework of different models has raised interest and various investigations have been performed to link <italic>in vitro</italic> and <italic>in vivo</italic> radiobiological outcomes with the observed microdosimetric data. A review of the major models based on experimental microdosimetry, with a particular focus on ion beam therapy applications and an emphasis on the microdosimetric kinetic model (MKM), will be presented in this work, enlightening the advantages of each one in terms of accuracy, initial assumptions, and agreement with experimental data. The MKM has been used to predict different kinds of radiobiological quantities such as the relative biological effects for cell inactivation or the oxygen enhancement ratio. Recent developments of the MKM will be also presented, including new non-Poissonian correction approaches for high linear energy transfer radiation, the inclusion of partial repair effects for fractionation studies, and the extension of the model to account for non-targeted effects. We will also explore developments for improving the models by including track structure and the spatial damage correlation information, by using the full fluence spectrum and by better accounting for the energy-deposition fluctuations at the intra- and inter-cellular level.</p>
</abstract>
<kwd-group>
<kwd>microdosimetry</kwd>
<kwd>microdosimetric kinetic model</kwd>
<kwd>relative biological effectiveness</kwd>
<kwd>oxygen enhancement ratio</kwd>
<kwd>biophysical modeling</kwd>
<kwd>ion beam therapy</kwd>
</kwd-group>
</article-meta>
</front>
<body>
<sec id="s1">
<title>1 Introduction</title>
<p>Ion beam therapy is becoming a well-established clinical option for tumor treatment, particularly advantageous for the highly localized dose deposition and for the radiobiological properties [<xref ref-type="bibr" rid="B1">1</xref>]. While the first feature is obvious, for the macroscopic energy deposition profile, characterized by the Bragg peak in depth, and also often by a sharper lateral penumbra, due to the small multiple Coulomb scattering of fast and heavy particles, the second one is related to microscopic features of the ionization pattern induced by particle radiation, for different charge and energy, down to the molecular scale of the biological target (DNA). The accurate prediction of relative biological effectiveness (RBE) in different positions of an irradiating field is a fundamental requirement, in order to correctly estimate treatment responses [<xref ref-type="bibr" rid="B2">2</xref>]. Moreover, RBE depends on several factors, of different nature, biological, patient, and treatment-specific, because of the complexity of the mechanisms of action underlying tumor and normal tissue responses in radiation therapy. A numbers of models have been presented, historically, to predict RBE, attempting to account for such effects. Among these models, the following four main categories can be identified:<list list-type="order">
<list-item>
<p>Purely phenomenological models: NIRS<xref ref-type="fn" rid="FN1">
<sup>1</sup>
</xref> mixed beam approach [<xref ref-type="bibr" rid="B3">3</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B4 B5">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B6">6</xref>], mainly used for carbon ion beams.</p>
</list-item>
<list-item>
<p>Dose-averaged LET (LET<sub>
<italic>D</italic>
</sub>)-based models that exploit a linear relationship between the RBE and the LET<sub>
<italic>D</italic>
</sub> [<xref ref-type="bibr" rid="B7">7</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B8 B9">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B10">10</xref>], used exclusively for proton beams.</p>
</list-item>
<list-item>
<p>Local effect model (LEM)-based models [<xref ref-type="bibr" rid="B11">11</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B12 B13 B14 B15 B16">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B17">17</xref>], mainly used for heavier ions, such as carbon ions;</p>
</list-item>
<list-item>
<p>More general models based on microdosimetry concepts:</p>
<list list-type="alpha-lower">
<list-item>
<p>Models based on the microdosimetric kinetic model (MKM), proposed initially by Hawkins in 1994 [<xref ref-type="bibr" rid="B18">18</xref>] and then explored and extended till nowadays [<xref ref-type="bibr" rid="B19">19</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B20 B21 B22">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>];</p>
</list-item>
<list-item>
<p>Other models, such as the repair&#x2013;misrepair&#x2013;fixation RMF model [<xref ref-type="bibr" rid="B24">24</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B25">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B26">26</xref>] and phenomenological models based on RBE-weighting functions [<xref ref-type="bibr" rid="B27">27</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B28 B29 B30 B31 B32">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B33">33</xref>].</p>
</list-item>
</list>
</list-item>
</list>
</p>
<p>All the different models present different advantages and limitations. While RBE is not measurable with physical methods, the fourth category allows a strong link with physics measurements through different types of microdosimeters. The present paper is focused on reviewing the modeling of biological effect of protons and other ions used in ion beam therapy based on the microdosimetry concepts with particular emphasis to the MKM, a widely used model to predict the cell survival and the RBE by using microdosimetric data. This topical review is organized as follows: the fundamental microdosimetric quantities [<xref ref-type="bibr" rid="B34">34</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B35">35</xref>], required for addressing the problem, are defined in <xref ref-type="sec" rid="s2">Section 2</xref> together with a focus on relevant experimental quantities. Then, the original formulation of MKM is presented in <xref ref-type="sec" rid="s3">Section 3</xref> with its theoretical bases (<xref ref-type="sec" rid="s3-1">Section 3.1</xref>) and followed by the main extensions such as non-Poisson and saturation corrections [<xref ref-type="bibr" rid="B19">19</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>] (<xref ref-type="sec" rid="s3-5">Section 3.5</xref>), the incorporation of a track model [<xref ref-type="bibr" rid="B21">21</xref>], a variable &#x3b2; parameter deriving from the effects of the lesion yield fluctuations in the cell nucleus and domains, [<xref ref-type="bibr" rid="B22">22</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>] in <xref ref-type="sec" rid="s3-8">Section 3.8</xref>, and the generalization of the model in case of a time structured irradiation introduced in <xref ref-type="sec" rid="s3-7">Section 3.7</xref>. The available experimental <italic>in vitro</italic> and <italic>in vivo</italic> validations are also reported for each extensions. <xref ref-type="fig" rid="F1">Figure 1</xref> represents a conceptual scheme of the main MKM formulations and extensions presented in this paper. Further, an example of treatment planning systems (TPS) implementation of the MKM [<xref ref-type="bibr" rid="B36">36</xref>] will be given in <xref ref-type="sec" rid="s3-6">Section 3.6</xref>. Other applications of the MKM, such as the oxygen enhancement ratio (OER) modeling [<xref ref-type="bibr" rid="B37">37</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B38">38</xref>] and the incorporation of non-targeted effects [<xref ref-type="bibr" rid="B39">39</xref>] will be described in <xref ref-type="sec" rid="s3-9">Section 3.9</xref>. Finally, other models based on microdosimetry as well, i.e., the distribution function by Loncol et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B40">40</xref>] and the RMF model [<xref ref-type="bibr" rid="B24">24</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B25">25</xref>], will be presented in <xref ref-type="sec" rid="s4">Section 4</xref>.</p>
<fig id="F1" position="float">
<label>FIGURE 1</label>
<caption>
<p>Conceptual map of the evolution of some of the microdosimetric kinetic models (blue) considered in this review. Some of these models are currently used for RBE and RBE-weighted dose evaluations in TPS applications (dark cyan). Solid lines refer to the consequentialism of the corrections and extensions while the dotted lines mark the theoretical bases of the considered formulation (light gray color).</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g001.tif"/>
</fig>
</sec>
<sec id="s2">
<title>2 Microdosimetric Distributions and Their Moments</title>
<p>The main microdosimetric quantities of interest are the <italic>specific energy z</italic> and <italic>lineal energy y</italic> [<xref ref-type="bibr" rid="B34">34</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B41">41</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B42">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B43">43</xref>]. The <italic>specific energy z</italic> is the ratio between energy imparted by ionizing radiation &#x3b5; and the mass <italic>m</italic> of the matter that has received the radiation, that is,<disp-formula id="e1">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mi>&#x3b5;</mml:mi>
<mml:mi>m</mml:mi>
</mml:mfrac>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(1)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The energy imparted &#x3b5; may be due to one or more energy deposition events, i.e., due to one or more statistically independent particle tracks. The <italic>lineal energy y</italic> is the ratio between energy imparted to the matter in a volume of interest by a single energy-deposition event, <inline-formula id="inf1">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b5;</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and the mean chord length in that volume, <inline-formula id="inf2">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, that is,<disp-formula id="e2">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b5;</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(2)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The stochastic nature of <italic>&#x3b5;</italic> and <inline-formula id="inf3">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b5;</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> implies that also <italic>z</italic> and <italic>y</italic> are stochastic quantities. In the following, given a probability density distribution <inline-formula id="inf4">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, we will assume that the probability that a specific energy <italic>z</italic> is produced in the interval <inline-formula id="inf5">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>a</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>b</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is given by<disp-formula id="e3">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>a</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>b</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(3)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>When dealing with <italic>specific energy spectra</italic>, it is important to distinguish between the <italic>single-event distribution</italic> and the <italic>multi-event distribution</italic>. It is worth stressing that, although experimental microdosimetry determines single event quantities such as the <inline-formula id="inf6">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b5;</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> or the <italic>lineal energy y</italic>, the starting point for models are multi-event quantities such as the <italic>specific energy z</italic> and its distribution.</p>
<p>The <italic>single-event distribution</italic>, denoted by <inline-formula id="inf7">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, is the probability distribution of <italic>z</italic> conditioned to the fact that precisely a single-event happened. The single-event distribution is the building block to define the more-general <italic>n</italic>-event distribution <inline-formula id="inf8">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and the <italic>multi-event distribution</italic> <inline-formula id="inf9">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>.</p>
<p>The <italic>n</italic>-event distribution <inline-formula id="inf10">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, that is, the probability distribution conditioned to the fact that precisely <italic>n</italic> events occurred, can be computed as the <italic>n</italic>-fold convolution of the single-event distribution <inline-formula id="inf11">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, as follows:<disp-formula id="e4">
<mml:math>
<mml:mtable columnalign="left">
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2032;</mml:mo>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2032;</mml:mo>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2032;</mml:mo>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x2026;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2032;</mml:mo>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2032;</mml:mo>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2032;</mml:mo>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(4)</label>
</disp-formula>see [<xref ref-type="bibr" rid="B42">42</xref>] for details.</p>
<p>Using the <italic>n</italic>-event distributions defined above, we can define the general <italic>multi-event distribution</italic> as<disp-formula id="e5">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:munderover>
<mml:mi>p</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(5)</label>
</disp-formula>with <inline-formula id="inf12">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>p</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> an integer valued probability distribution with average <inline-formula id="inf13">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, meaning that<disp-formula id="e6">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:munderover>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>p</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
</disp-formula>
</p>
<p>The <italic>multi&#x2013;event distribution</italic> <inline-formula id="inf14">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> plays a crucial role in the development of microdosimetric-based radiobiological models. It is worth noticing that <inline-formula id="inf15">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> depends on the number of events <italic>n</italic> only through <inline-formula id="inf16">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>p</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, which is independent of specific energy <italic>z</italic>. Also, given <inline-formula id="inf17">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>p</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, the single-event distribution <inline-formula id="inf18">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> completely determines the multi-event distribution <inline-formula id="inf19">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>.</p>
<p>Typically, since events are statistically independent, <inline-formula id="inf20">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>p</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is assumed to be a Poisson distribution with mean value <inline-formula id="inf21">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, so that <xref ref-type="disp-formula" rid="e5">Eq. (5)</xref> becomes<disp-formula id="e7">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:munderover>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>!</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mtext>&#x0020;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(6)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Denoting by <inline-formula id="inf22">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the first moment of the distribution <inline-formula id="inf23">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, formally<disp-formula id="e8">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(7)</label>
</disp-formula>it follows that the following relation holds true,<disp-formula id="e9">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(8)</label>
</disp-formula>being <inline-formula id="inf24">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the <italic>frequency-average</italic> of the single-event specific energy defined as<disp-formula id="e10">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(9)</label>
</disp-formula>see [<xref ref-type="bibr" rid="B42">42</xref>], Chapter II. In microdosimetry, <inline-formula id="inf25">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is often identified with the absorbed dose <italic>D</italic>; we shall use this identification in the following of the paper.</p>
<p>Above argument, with particular reference to <xref ref-type="disp-formula" rid="e8">Eq. (8)</xref>, yields the form for the average value <inline-formula id="inf26">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> of the <italic>multi&#x2013;event distribution</italic> to be<disp-formula id="e11">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(10)</label>
</disp-formula>see [<xref ref-type="bibr" rid="B34">34</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B42">42</xref>]. Again, in the following, if not differently specified, we will consider <inline-formula id="inf27">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> to be defined as in <xref ref-type="disp-formula" rid="e10">Eq. (10)</xref>.</p>
<p>Further computations, see [<xref ref-type="bibr" rid="B34">34</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B42">42</xref>], shows that regarding the second moment it holds<disp-formula id="e12">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(11)</label>
</disp-formula>with <inline-formula id="inf28">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the <italic>dose-average</italic> of the single-event specific energy<disp-formula id="e13">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(12)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Notation and computations performed in the current section will be extensively used through the work to formally derive analytical solution for some relevant biological endpoints, typically the cell&#x2013;survival probability, starting from a mathematical model for DNA damage.</p>
<p>In the following, we assume that a cell nucleus is divided into <inline-formula id="inf29">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> domains, so that the above microdosimetric distributions will be used both on single-domain and on the whole cell nucleus. In particular, the superscript <inline-formula id="inf30">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> will denote that the corresponding quantity, such as a microdosimetric distribution or a corresponding average value, is considered on the domain <italic>d</italic> of the cell <italic>c</italic>. Further, the subscript <italic>n</italic> denotes that microdosimetric distributions are on the cell-nucleus, whereas if no subindex is specified, it is assumed that the corresponding distribution is on the domain.</p>
<p>In order to make computations less heavy as possible, whenever we will say that we average a function <inline-formula id="inf31">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> over all domains of a cell nucleus, denoted for short by <inline-formula id="inf32">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, it formally means<disp-formula id="e14">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:munderover>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(13)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf33">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> denotes the probability density of z in a domain for cell with nucleus specific energy <inline-formula id="inf34">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. Similarly, by averaging over all cell population function <inline-formula id="inf35">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> defined over a nucleus, denoted by <inline-formula id="inf36">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, we mean<disp-formula id="e15">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:munderover>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(14)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf37">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the total number of the considered cells and <inline-formula id="inf38">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> denotes the probability density of <italic>z</italic> in a nucleus for a population of cells irradiated with macroscopic dose <italic>D</italic>. Notice that in practical computations of an irradiated population of cells, such as those described in the immediate next sections, the probability densities are reasonably considered equals among different cells and domains. In this case, we will drop the indexes <italic>c</italic> and <italic>d</italic> and the sums in <xref ref-type="disp-formula" rid="e13">Eqs (13)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e14">(14)</xref> can be carried out implicitly:<disp-formula id="e16">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(15)</label>
</disp-formula>
<disp-formula id="e17">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>g</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(16)</label>
</disp-formula>
</p>
<sec id="s2-1">
<title>2.1 Experimental Quantities</title>
<p>In order to account for the different densities and sizes of the sites of radiobiological interests. (e.g., the cell nucleus and the domain), the specific energy <italic>z</italic> used in the models as described in the following sections can be obtained experimentally through the <italic>lineal energy y</italic> defined in Eq. (2).</p>
<p>The lineal energy can be measured through a microdosimeter detector, where the most frequently used are the tissue-equivalent proportional counters (TEPC) [<xref ref-type="bibr" rid="B44">44</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B45 B46">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B47">47</xref>]; analogous information can be achieved also by solid-state detectors [<xref ref-type="bibr" rid="B48">48</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B49">49</xref>] and gas electron multiplier (GEM) detectors [<xref ref-type="bibr" rid="B50">50</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B51">51</xref>], recently investigated for their use in microdosimetric measurements [<xref ref-type="bibr" rid="B52">52</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B53">53</xref>]. The relationship between <inline-formula id="inf39">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> of the tissue-equivalent volume of the microdosimeter, from which the lineal energy is calculated, and the physical mean chord of the detector, <inline-formula id="inf40">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>det</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, is given approximately by<disp-formula id="e18">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>det</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>det</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(17)</label>
</disp-formula>where <italic>&#x3c1;</italic> and <inline-formula id="inf41">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>det</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are the densities of the tissue and the detector material, respectively. For more general conversion methods of microdosimetric spectra between different materials and shapes see, for example, [<xref ref-type="bibr" rid="B54">54</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B55">55</xref>], for an MC-based method.</p>
<p>The theoretical single-event imparted energy, <inline-formula id="inf42">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, can be estimated from the lineal energy <italic>y</italic> as<disp-formula id="e19">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>m</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(18)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf43">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>m</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are the mean chord length and the mass of the biological site of interest, respectively. The subscript <italic>t</italic> is used in this context to indicate the tissue in terms of material, mass, and geometry of the biological site. The single-event dose-averaged specific energy <inline-formula id="inf44">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be obtained from the mean-dose lineal energy <inline-formula id="inf45">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> as<disp-formula id="e20">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>m</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>m</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(19)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf46">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the frequency-average lineal energy.</p>
<p>In the case of a spherical volume with density <italic>&#x3c1;</italic>
<sub>
<italic>t</italic>
</sub> &#x3d; 1&#xa0;g/cm<sup>3</sup>, the specific energy <inline-formula id="inf47">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is linked to the lineal energy <italic>y</italic> [<xref ref-type="bibr" rid="B56">56</xref>] as<disp-formula id="e21">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.204</mml:mn>
<mml:mo>&#xd7;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mtext>keV</mml:mtext>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mi>&#x3bc;</mml:mi>
<mml:mtext>m</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>det</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3bc;</mml:mi>
<mml:mtext>m</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(20)</label>
</disp-formula>where the constant factor is due to the Gy-keV conversion (1&#xa0;Gy&#x3d; 1.6 &#xd7; 10<sup>&#x2212;16</sup> keV) and to the consideration that the mean chord length in the case of a sphere is <inline-formula id="inf48">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>4</mml:mn>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mn>3</mml:mn>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>.</p>
</sec>
</sec>
<sec id="s3">
<title>3 Microdosimetric Kinetic Model</title>
<p>The microdosimetric kinetic (KM) model has been developed by Roland B. Hawkins [<xref ref-type="bibr" rid="B18">18</xref>] by taking inspiration from the theory of dual radiation action (TDRA) [<xref ref-type="bibr" rid="B57">57</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B58">58</xref>], the repair-misrepair model [<xref ref-type="bibr" rid="B59">59</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B60">60</xref>], and the lethal-potentially lethal (LPL) model [<xref ref-type="bibr" rid="B61">61</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B62">62</xref>]. In the following sections, after a brief description of the historical bases of the model and the details of its original formulation, we compare and contrast the more recent developments of the model.</p>
<sec id="s3-1">
<title>3.1 Historical Bases</title>
<p>This section presents a brief explanation of the theoretical formulations on which the considered models are based on. In the theory of dual radiation action (TDRA), the concept of <italic>dual radiation action</italic> is introduced as a process in which cellular lesions are produced as a result of the interaction of pairs of sublesions that are molecular alterations produced by ionizing radiation that in turn results in an observable cellular effect such as a chromosome aberration or cell reproductive death. The TDRA in its original formulation developed for neutron irradiation and then further generalized [<xref ref-type="bibr" rid="B57">57</xref>] assumes that, after the cell irradiation, the number of lethal lesions <inline-formula id="inf49">
<mml:math>
<mml:mi mathvariant="italic">&#x3f5;</mml:mi>
</mml:math>
</inline-formula> in a small volume of the cell nucleus, defined <italic>site</italic>, is proportional to the square of the specific energy <italic>z</italic> in that site.<disp-formula id="e22">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi mathvariant="italic">&#x3f5;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(21)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>By evaluating the expectation value of <inline-formula id="inf50">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (<xref ref-type="disp-formula" rid="e11">Eq. 11</xref>), it is possible to derive a linear-quadratic relation between <inline-formula id="inf51">
<mml:math>
<mml:mi mathvariant="italic">&#x3f5;</mml:mi>
</mml:math>
</inline-formula> and the dose:<disp-formula id="e23">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi mathvariant="italic">&#x3f5;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(22)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The interpretation of <xref ref-type="disp-formula" rid="e22">Eq. (22)</xref> is that the number of sublesions is proportional to <italic>D</italic> and the mean energy concentration around the individual sublesions is proportional to <inline-formula id="inf52">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. Within the bracket, <inline-formula id="inf53">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> represents the energy concentration produced by the same particle track (<italic>intratrack action</italic>), and <italic>D</italic> represents the contribution from other particle tracks (<italic>intertrack action</italic>). A problem in <xref ref-type="disp-formula" rid="e22">Eq. (22)</xref> arise when one has to account the possibility of a non-vanishing linear term in the dose (observable for low doses) even for sparsely ionizing radiation, such as photons, since the term <inline-formula id="inf54">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is expected to be negligible for such radiation. This is obtained by generalizing <xref ref-type="disp-formula" rid="e21">Eq. (21)</xref> by including an additional linear term:<disp-formula id="e24">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi mathvariant="italic">&#x3f5;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(23</label>
</disp-formula>from which one obtains the dose dependence:<disp-formula id="e25">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi mathvariant="italic">&#x3f5;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(24)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>An important additional assumption that drives the dual action process is that sublesions can be produced throughout the nucleus of the cell but can combine with appreciable probability only over distances smaller than the dimension of the nucleus. This effect of sublesion proximity on the formation of lethal lesions was incorporated in the TDRA by the concept of the <italic>sites</italic> within which such sublesions can combine. In a generalization of the TDRA [<xref ref-type="bibr" rid="B58">58</xref>], the interaction probability of sublesions has been also further refined using an explicit function of their separation.</p>
<p>MKM inherits the concept of damage time evolution for the repair or conversion into a lethal irreparable lesion (chromosome aberration) [<xref ref-type="bibr" rid="B18">18</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B63">63</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B64">64</xref>] of the primary potentially lethal radiation induced lesions in DNA from the <italic>repair&#x2013;misrepair (RMR) model</italic>, developed by Tobias <italic>et al.</italic> to interpret radiobiological experiments with heavy ions [<xref ref-type="bibr" rid="B59">59</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B60">60</xref>]. The RMR model considers that the amount of DSBs in the DNA, <inline-formula id="inf55">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>U</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, is linearly proportional to the radiation dose-rate <inline-formula id="inf56">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mtext>dt</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>; a number of DSBs evolve in lethal lesions, <inline-formula id="inf57">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>L</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, while most breaks are successfully repaired with a first-order process. The model includes also the possibility of a misrepair as a second-order process since it involves two broken DNA strands to form a chromosomal aberration. The idea of misrepair was initially applied by Lea and Catcheside [<xref ref-type="bibr" rid="B65">65</xref>] to describe the formation of chromosome aberrations in <italic>Tradescantia</italic>.</p>
<p>These assumptions yield the following kinetic equations:<disp-formula id="e26">
<mml:math>
<mml:mtable columnalign="left">
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>U</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b4;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>damage&#xa0;</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>U</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>repair&#xa0;</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>U</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>misrepair</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3d5;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>U</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>unsuccessful&#xa0;repair&#xa0;</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c3;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>U</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>lethal&#xa0;misrepair</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(25)</label>
</disp-formula>where <italic>&#x3b4;</italic> is the number of DSBs induced per Gy of radiation, <italic>&#x3bb;</italic> is the rate at which DSBs are repaired, <italic>&#x3ba;</italic> is the rate constant for second-order DSB interaction, and <italic>&#x3d5;</italic> is the fraction of simple repairs that are successful. The fraction of misrepairs that result in a lethal lesion is <italic>&#x3c3;</italic>.</p>
<p>Like the RMR model, the <italic>lethal-potentially lethal (LPL)</italic> model [<xref ref-type="bibr" rid="B61">61</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B62">62</xref>] accounts that the damages caused by ionizing radiation at the molecular level and contributing to cell death can be separated into two broad classes (i) that which has the potential of being lethal, <inline-formula id="inf58">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>P</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (by fixing or binary misrepair) but also can be repaired correctly and (ii) that which is lethal <italic>ab initio</italic> and cannot be repaired correctly, <inline-formula id="inf59">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>L</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. Both lesions are linearly proportional to the radiation dose-rate [<xref ref-type="bibr" rid="B66">66</xref>], and after a prescribed time, the remaining potentially lethal lesions become lethal as described in the following equations:<disp-formula id="e27">
<mml:math>
<mml:mtable columnalign="left">
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>P</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b4;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3b7;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>reparable&#xa0;damage&#xa0;</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>P</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>repair&#xa0;</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>P</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>misrepair</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b4;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b7;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>irreparable&#xa0;damage&#xa0;</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>P</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo stretchy="true">&#xfe38;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>lethal&#xa0;misrepair</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(26)</label>
</disp-formula>where <italic>&#x3b7;</italic> is the amount of radiation induced DSBs that are reparable, while all the other parameters correspond in meaning to the ones in <xref ref-type="disp-formula" rid="e25">Eq. (25)</xref>.</p>
<p>The solutions of the RMR and the LPL models are similar. However, in contrast to the RMR, the LPL predicts that the probability of the interaction between potentially lethal lesions is strongly dependent to the dose-rate and becomes negligible for low dose-rates, where only the channel of the direct creation of lethal events through <italic>&#x3b4;</italic> dominate.</p>
</sec>
<sec id="s3-2">
<title>3.2 Original Formulation and General Considerations</title>
<p>The MKM computes the cell survival in a way that emphasizes subcellular microdosimetry while abstracting the specific description and modeling of the radiation-induced damage to the cell by using the general categories of lethal and potentially lethal lesions as defined in [<xref ref-type="bibr" rid="B61">61</xref>]. More specifically, the MKM is based on the following assumptions [<xref ref-type="bibr" rid="B18">18</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B67">67</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B68">68</xref>]:<list list-type="order">
<list-item>
<p>The cell nucleus is the sensitive target and it is divided into <inline-formula id="inf60">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> sub-units, called domains, similar to the sites of TDRA. In general, domains have a variety of shapes that fit together to fill the nucleus. In the case of mammalian cells, the domain diameter is usually considered to be in the range <inline-formula id="inf61">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mn>0.5</mml:mn>
<mml:mo>&#x2264;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2264;</mml:mo>
<mml:mn>1.0</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>&#x3bc;</mml:mi>
<mml:mtext>m</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and the number of domains per nucleus is in the order of few hundreds.</p>
</list-item>
<list-item>
<p>Radiation can create two different types of DNA damages, called of type I and II.</p>
</list-item>
<list-item>
<p>Type I lesions represent damage that cannot be repaired, for this reason will be also called lethal lesion. On the contrary, type II lesions, also called sub-lethal or potentially-lethal lesions, can be repaired or converted into a lethal lesion either by spontaneous conversion or by binary combination with another sub-lethal lesion.</p>
</list-item>
<list-item>
<p>Type I and II lesions are confined to the domain in which they are created. This assumption defines a sub-nuclear correlation length among lesions in a way that the interaction of two lesions can happen only if they are in close spatial proximity. Specifically, a pair of type II lesions can combine to form a type I lesion only if they are created in the same domain; a remark on this assumption is needed. The idea behind the division of a cell into subvolumes arises because couples of type II lesions are all likely to happen in a short time period, even for lesions that are far away in the cell-nucleus. In order to overcome such a problem, a possible approach is to divide the nucleus into smaller subdomains so that interactions might happen solely inside a single volume, as it is assumed in the MKM. It is important to stress the key role that the choice of such domains plays. In fact, if too big domains imply that far away lesions can interact, on the contrary, too small domains yield that the overall number of lesions inside a single domain is so small that couple interactions are less likely to happen. Therefore, the choice of the best possible division of the cell nucleus into smaller domain is a key aspect of the model and different choices of domains can in principle lead to different results. A possible solution to reduce the sensitivity of the model from the arbitrary choice of the domains is to assume that interactions are possible also within different domains, allowing therefore lesions to move from one domain to another or pairs of lesions to interact if in adjacent domains.</p>
</list-item>
<list-item>
<p>The initial number of type I and II lesions in a single domain <italic>d</italic> is proportional to the specific energy <italic>z</italic> in the domain.</p>
</list-item>
</list>
</p>
<p>If above assumptions hold, then the following further assumption is made regarding the reproductive survival of the cell:<list list-type="simple">
<list-item>
<p>(6)If at least one domain contains a lethal lesion, then the whole cell is &#x201c;dead.&#x201d;</p>
</list-item>
</list>
</p>
<p>It has to be noted that, while the MKM assumptions reported in this section are general, in many studies [<xref ref-type="bibr" rid="B69">69</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B70">70</xref>], the lethal lesions are intended to represent a specific complex DNA damage (e.g., lethal chromosome aberrations) that cannot be repaired, whereas the creation of sub-lethal lesions are explicitly associated to the induction of double-strand breaks (DSB) that can be repaired.</p>
<p>Following the MKM notation, we denote by <inline-formula id="inf62">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf63">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the time-dependent average number of type I and type II lesions for a cell-domain <inline-formula id="inf64">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> caused by an acute dose <inline-formula id="inf65">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> at <inline-formula id="inf66">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> deposited in the cell <italic>c</italic> and domain <italic>d</italic>. Starting from the concept, introduced in the TDRA, that a cell experiences a randomly varying dose in a microscopic volume [<xref ref-type="bibr" rid="B34">34</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B41">41</xref>], the microscopic specific energy <inline-formula id="inf67">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is considered as a random variable with <inline-formula id="inf68">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, the macroscopic dose experienced by the cell population.</p>
<p>Type II lesions are assumed that can be repaired with a constant repairing rate <italic>r</italic> or can be converted to irreparable lesions through a first order process with constant rate <italic>a</italic>, or at the second order, representing pairwise combinations, with constant rate <italic>b</italic>. The average number of type I and II lesions at time 0 is proportional to the amount of specific energy <inline-formula id="inf69">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> with factors <italic>&#x3bb;</italic> and <italic>&#x3ba;</italic>. These assumptions formally define the following set of coupled ODE similar in concept to <xref ref-type="disp-formula" rid="e25">Eq. (25)</xref>:<disp-formula id="e28">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>{</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(27)</label>
</disp-formula>subject to the initial average number of lesions<disp-formula id="e29">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>&#x2003;</mml:mtext>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(28)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>In the case of ion radiation, typically the rate of pairwise combination between type II lesions is negligible with respect to the first order evaluation of <inline-formula id="inf70">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> for low dose [<xref ref-type="bibr" rid="B67">67</xref>], that is,<disp-formula id="e30">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x226a;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(29)</label>
</disp-formula>so that the time-evolution of the average number of type II lesion can be rewritten as<disp-formula id="e31">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(30)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The solution to <xref ref-type="disp-formula" rid="e30">Eq. (30)</xref> can be seen to be<disp-formula id="e32">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(31)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Substituting <xref ref-type="disp-formula" rid="e31">Eq. (31)</xref> into the kinetic <xref ref-type="disp-formula" rid="e27">Eq. (27)</xref> and integrating <inline-formula id="inf71">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> with respect to time, it follows that<disp-formula id="e33">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(32)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>An example of the temporal evolution of lesions in a cell is depicted in <xref ref-type="fig" rid="F2">Figure 2</xref>.</p>
<fig id="F2" position="float">
<label>FIGURE 2</label>
<caption>
<p>Time evolution of <inline-formula id="inf72">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf73">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> damages for a single instantaneous irradiation as described by <xref ref-type="disp-formula" rid="e31">Eqs (31)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e32">(32)</xref>, respectively <bold>(A)</bold>. Generalization of the temporal evolution for any time structured irradiation as describe in <xref ref-type="sec" rid="s3-7">Sections 3.7 and 3.8.1</xref>. The dotted vertical lines represent the energy deposition events in the cell nucleus due to the passage of ionizing particles <bold>(B)</bold>. Figure from [<xref ref-type="bibr" rid="B71">71</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g002.tif"/>
</fig>
<p>It is important to remark that the exponential decay in <xref ref-type="disp-formula" rid="e32">Eq. (32)</xref> derives from the assumption of first order repair kinetics and that it could likely represents an approximation of more complex repair kinetics present in the real cell [<xref ref-type="bibr" rid="B72">72</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B73 B74">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B75">75</xref>]. Postulating that the total number of lesions <inline-formula id="inf74">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x223c;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>DSB</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> describes specifically the number of double strand breaks (DSBs) in the DNA, the repair kinetics represented in <xref ref-type="disp-formula" rid="e32">Eq. (32)</xref> can be verified through H2AX phosphorylation mapping experiments (&#x3b3;-H2AX) [<xref ref-type="bibr" rid="B76">76</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B77">77</xref>]. In the case of high-LET particle irradiation, such as carbon ions, the presence of a plateau (offset) in the observed <inline-formula id="inf75">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>DSB</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> [<xref ref-type="bibr" rid="B75">75</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B78">78</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B79">79</xref>] suggests the presence of irreparable complex clustered damage that can be related directly to the parameter &#x3bb; of the kinetic equations and hence to the linear parameter <inline-formula id="inf76">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> of the macroscopic cell survival LQ formulation that will be introduced in the following (see <xref ref-type="disp-formula" rid="e35">Eqs 35</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e39">39</xref>).</p>
<p>In order to connect the above explicit solution of <xref ref-type="disp-formula" rid="e31">Eqs (31)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e32">(32)</xref>, i.e., the average number of type I and II lesions given a certain energy deposition <inline-formula id="inf77">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, to the survival probability, one more fundamental assumption must be made:<list list-type="simple">
<list-item>
<p>(7)The lethal lesion distribution given a specific energy <italic>z</italic> follows a Poisson distribution.</p>
</list-item>
</list>
</p>
<p>Under the Poisson distribution assumptions stated above, the probability that the domain <italic>d</italic> does not contain a lethal lesion at time <inline-formula id="inf78">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> when exposed to the specific energy <inline-formula id="inf79">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, denoted by <inline-formula id="inf80">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>s</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, can be computed as the probability that the random outcome of a Poisson random variable is null. Therefore, <inline-formula id="inf81">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>s</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is given by<disp-formula id="e34">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>s</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>lim</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(33)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Using <xref ref-type="disp-formula" rid="e32">Eq. (32)</xref>, it can be seen that the average number of lethal lesion given <inline-formula id="inf82">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> as <inline-formula id="inf83">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be computed as<disp-formula id="e35">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>lim</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(34)</label>
</disp-formula>so that the log-survival for the domain <italic>d</italic> is given by<disp-formula id="e36">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mi>s</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>A</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>B</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(35)</label>
</disp-formula>with <italic>A</italic> and <italic>B</italic> defined as<disp-formula id="e37">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>A</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>&#x2003;</mml:mtext>
<mml:mi>B</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(36)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>We remark that these constants are independent of the domain <italic>d</italic> and specific energy <inline-formula id="inf84">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the domain <italic>d</italic>.</p>
<p>Indicating with <inline-formula id="inf85">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the probability of the reproductive survival of the cell <italic>c</italic> that has received exactly a specific energy <inline-formula id="inf86">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the nucleus, the log-survival of this quantity, <inline-formula id="inf87">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msubsup>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, represents the expected number of lethal lesions in the whole cell nucleus and can be therefore evaluated by summing of the single-domain log-survival <inline-formula id="inf88">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mi>s</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> over all the domains of the cell or, equivalently, by formally using the average of this quantity over the domains. Assuming that the probability density function of specific energy is the same over all domains and cell, we can drop the index <italic>c</italic> and <italic>d</italic> and use <xref ref-type="disp-formula" rid="e15">Eq. (15)</xref> to write<disp-formula id="e38">
<mml:math>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:mi>s</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>A</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>B</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mi>A</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mi>B</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(37)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf89">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> denotes the probability density of <italic>z</italic> in a domain for a cell with a mean specific energy in the nucleus <inline-formula id="inf90">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. In particular, as shown in <xref ref-type="sec" rid="s2">Section 2</xref>, the following holds:<disp-formula id="e39">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(38)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Using <xref ref-type="disp-formula" rid="e11">Eqs (11)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e12">(12)</xref> derived in <xref ref-type="sec" rid="s2">Section 2</xref>, the log survival in <xref ref-type="disp-formula" rid="e37">Eq. (37)</xref> can be written as<disp-formula id="e40">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(39)</label>
</disp-formula>with <inline-formula id="inf91">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mi>A</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf92">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mi>B</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. Also, <inline-formula id="inf93">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the dose-averaged <italic>z</italic> per event in a domain, obtained from <xref ref-type="disp-formula" rid="e12">Eq. (12)</xref> applied to the domain (compare for reference <xref ref-type="disp-formula" rid="e24">Eq. 24</xref> of the TDRA).</p>
<p>Notice that in <xref ref-type="disp-formula" rid="e37">Eq. (37)</xref>, we have used the notation <inline-formula id="inf94">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> to denote the <italic>multi-event distribution</italic>, rather than <inline-formula id="inf95">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, as done in <xref ref-type="sec" rid="s2">Section 2</xref>. This is due to the fact that, since the following relation holds true,<disp-formula id="e41">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(40)</label>
</disp-formula>we have preferred to specify the dependence upon the <italic>multi-event distribution</italic> average.</p>
<p>In order to obtain the cell survival <inline-formula id="inf96">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> for a population of cells irradiated with macroscopic dose <italic>D</italic>, the quantity <inline-formula id="inf97">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> defined in <xref ref-type="disp-formula" rid="e37">Eq. (37)</xref> should be averaged accounting for the distribution of the specific energy <inline-formula id="inf98">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> over the cell population. In terms of the logarithm of the cell population survival, <inline-formula id="inf99">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mi>S</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, under again the assumption that all the cells have the same probability distribution of specific energy <inline-formula id="inf100">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, this can be written as<disp-formula id="e42">
<mml:math>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(41)</label>
</disp-formula>where similar to above, we have denoted by <inline-formula id="inf101">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the probability density of <inline-formula id="inf102">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> for a macroscopic absorbed dose <italic>D</italic> over the cell population, i.e.,<disp-formula id="e43">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(42)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>We remark that <xref ref-type="disp-formula" rid="e41">Eq. (41)</xref> is fundamentally different from <xref ref-type="disp-formula" rid="e37">Eq. (37)</xref> since it considers the average of the argument of the logarithm, whereas in <xref ref-type="disp-formula" rid="e37">Eq. (37)</xref>, the average of the logarithm has been taken. This basically indicates that, due to the stochastic nature of <inline-formula id="inf103">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, the distribution of lethal lesions <inline-formula id="inf104">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> over the cell population is in general non-Poisson and hence that the log of the survival cannot be directly related to the average number of lethal lesions per cell, <inline-formula id="inf105">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2260;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. However, provided that the variance of <inline-formula id="inf106">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is small, a Poisson approximation is assumed and the same procedure used to obtain <xref ref-type="disp-formula" rid="e37">Eq. (37)</xref> can be used. In this approximation, <xref ref-type="disp-formula" rid="e41">Eq. (41)</xref> can be written as follows:<disp-formula id="e44">
<mml:math>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x2248;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(43)</label>
</disp-formula>with <inline-formula id="inf107">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the dose-averaged <inline-formula id="inf108">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the nucleus per event. All the quantities <inline-formula id="inf109">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf110">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf111">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2248;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are assumed to be the same for each cell or domain. All other notations are used as previously introduced. Since the size of the domain is usually much smaller than the size of the nucleus, it holds that <inline-formula id="inf112">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x226a;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (see [<xref ref-type="bibr" rid="B67">67</xref>]) so that we eventually obtain<disp-formula id="e45">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(44)</label>
</disp-formula>with<disp-formula id="e46">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>&#x2003;</mml:mtext>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(45)</label>
</disp-formula>where the subscript P indicates that the relationships hold when the assumption of Poisson distribution of lethal lesions among the irradiated cell population is reasonable, i.e., for low-LET irradiation, as it is discussed in the following section.</p>
<p>A further refinement of the MKM kinetic equations involves a fourth type of possible interaction that happens at time <inline-formula id="inf113">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. The following is assumed:<list list-type="simple">
<list-item>
<p>(8)After a time <inline-formula id="inf114">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3e;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, all the remaining sub-lethal lesions are automatically transformed into lethal lesions.</p>
</list-item>
</list>
</p>
<p>The mathematical formulation of the main kinetic equations remain the same as in <xref ref-type="disp-formula" rid="e27">Eqs (27)</xref>&#x2013;<xref ref-type="disp-formula" rid="e32">(32)</xref> in the time interval <inline-formula id="inf115">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2208;</mml:mo>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. As soon as <inline-formula id="inf116">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> passes, all type II lesions that have not been either repaired or converted into type I lesion, will immediately be converted into type I lesions, meaning<disp-formula id="e47">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>&#x2003;</mml:mtext>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x3e;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(46)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The solution for the average number of type I lesions can be now explicitly found for <inline-formula id="inf117">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x3e;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, adding all type II lesions that persisted after <inline-formula id="inf118">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> passes, that is,<disp-formula id="e48">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(47)</label>
</disp-formula>so that we obtain<disp-formula id="e49">
<mml:math>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>lim</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>lim</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(48)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Proceeding as above, taking therefore the average over all cell domains and cell population, we obtain the generalization of <xref ref-type="disp-formula" rid="e44">Eq. (44)</xref> to be<disp-formula id="e50">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(49)</label>
</disp-formula>with<disp-formula id="e51">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>{</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>&#x2003;</mml:mtext>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
<mml:mtd>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
<mml:mtd>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
<mml:mtd>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(50)</label>
</disp-formula>
</p>
</sec>
<sec id="s3-3">
<title>3.3 Link to the Radiobiological Observables</title>
<p>From <xref ref-type="disp-formula" rid="e44">Eqs (44)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e45">(45)</xref>, it is possible to obtain the direct link of the model to the phenomenological LQ formulation of the cell survival. The <italic>&#x3b1;</italic> coefficient is therefore explicitly dependent on the radiation quality through a single term, the dose-averaged specific energy per event <inline-formula id="inf119">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, that can be related to microdosimetric measurements (<xref ref-type="disp-formula" rid="e19">Eq. 19</xref>). It has to be noted that, in this formulation of the MKM, there is no explicit dependence to the radiation quality in the quadratic coefficient <inline-formula id="inf120">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> that is considered constant analogously to the result of the TDRA [<xref ref-type="bibr" rid="B57">57</xref>]. The latter is an approximation of the model that is in contrast with experimental observations [<xref ref-type="bibr" rid="B80">80</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B81">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B82">82</xref>] although in many cases, considering in particular the experimental uncertainties associated to the <inline-formula id="inf121">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> determination (see for example <xref ref-type="fig" rid="F3">Figure 3</xref>), and it is assumed to be reasonable. In an evolution of the model which accounts for the stochastic aspects of the irradiation, as described in <xref ref-type="sec" rid="s3-8">Section 3.8</xref>, this approximation will be relaxed and the &#x3b2; coefficient will be considered dependent on the quality of the radiation.</p>
<fig id="F3" position="float">
<label>FIGURE 3</label>
<caption>
<p>
<bold>(A)</bold> Experimental <italic>in vitro</italic> RBE<sub>
<italic>&#x3b1;</italic>
</sub> (panel a) and <inline-formula id="inf122">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (panel b) vs. <inline-formula id="inf123">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. The data have been taken from the Particle Irradiation Data Ensemble (PIDE v3.2) database [<xref ref-type="bibr" rid="B82">82</xref>]. The continuous line in <bold>(A)</bold> is the fit of the linear Poisson solution of the MKM (<xref ref-type="disp-formula" rid="e53">Eq. 53</xref>) carried out in the low-LET region (<inline-formula id="inf124">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3c;</mml:mo>
<mml:mn>20</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>&#xa0;keV/&#x3bc;m) for ion irradiation with charge <inline-formula id="inf125">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>Z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2264;</mml:mo>
<mml:mn>11</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. The dashed line in <bold>(B)</bold> corresponds to the constant RBE<sub>
<italic>&#x3b2;</italic>
</sub> &#x3d; 1.</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g003.tif"/>
</fig>
<p>From the knowledge of the LQ parameters, it is possible to derive the dose (<italic>D</italic>) and radiation quality (<inline-formula id="inf126">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) dependent RBE [<xref ref-type="bibr" rid="B83">83</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B84">84</xref>]:<disp-formula id="e52">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msqrt>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>4</mml:mn>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msqrt>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(51)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf127">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf128">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf129">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msqrt>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msqrt>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf130">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf131">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are the phenomenological LQ coefficient for the photon reference radiation.</p>
<p>Since the parameters <inline-formula id="inf132">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf133">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are assumed to be independent on the radiation quality and <inline-formula id="inf134">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, it is possible to identify <inline-formula id="inf135">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf136">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2243;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (<inline-formula id="inf137">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2243;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>).</p>
<p>In the case of LET low enough that lethal lesions are Poisson distributed, it is possible to write<disp-formula id="e53">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>P</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2248;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:mfrac>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(52)</label>
</disp-formula>where the ratio <italic>R</italic> can be derived from a nonlinear regression analysis of measured cell survival data for a low-LET reference radiation. <xref ref-type="disp-formula" rid="e52">Equation (52)</xref> can be generalized as<disp-formula id="e54">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:mfrac>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(53)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf138">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf139">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are phenomenological parameters. Since <inline-formula id="inf140">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is proportional to the dose-averaged lineal energy <inline-formula id="inf141">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (<xref ref-type="disp-formula" rid="e19">Eq. 19</xref>), <xref ref-type="disp-formula" rid="e53">Eq. (53</xref>) is analogous to the linear RBE models based on the dose-averaged LET (LET<sub>
<italic>D</italic>
</sub>) used for protons [<xref ref-type="bibr" rid="B7">7</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B8 B9">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B10">10</xref>]. Following the MKM model premises, <xref ref-type="disp-formula" rid="e53">Eq. (53)</xref> could also be generally used for other ions to describe the linear growth of the RBE as a function of the <inline-formula id="inf142">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (or LET<sub>
<italic>D</italic>
</sub>) in the low-LET region (see <xref ref-type="fig" rid="F3">Figure 3</xref>). However, the linear dependence on the LET fails to be adequate in the region of mid- and high-LET as found in experimental studies [<xref ref-type="bibr" rid="B82">82</xref>]. In these regions, further corrections to the MKM are used to reproduce the experimental observations. Different corrective approaches for high-LET irradiation are described in the following sections.</p>
</sec>
<sec id="s3-4">
<title>3.4 Non-Poisson Correction</title>
<p>In the approximation introduced in <xref ref-type="disp-formula" rid="e43">Eq. (43)</xref>, it is assumed that the variance of the specific energy <inline-formula id="inf143">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> among cells is sufficiently small. In this assumption, the number of lethal events follows the same Poisson distribution in each cells, with average <inline-formula id="inf144">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>.</p>
<p>However, in general, the specific energy observed in the cell is a stochastic quantity that varies from cell to cell, bringing also a deviation from the Poisson distribution when considering the whole population of irradiated cells. We remark that this deviation is present even if the radiation is perfectly mono-energetic. In this case, the variance of the specific energy <inline-formula id="inf145">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> arises from the fluctuation of the number of particles that are hitting the cells. The fluctuations are particularly relevant when the LET of the particle is relatively high since, given a macroscopic dose <italic>D</italic>, the average number of high-LET particles interacting with the cell is lower than the number of low-LET particles. To account for the non-Poisson distribution of the lethal events, a correction to the MKM has been introduced by Hawkins in 2003 [<xref ref-type="bibr" rid="B19">19</xref>], bringing a deviation from the linear behavior of the RBE vs. LET, described in <xref ref-type="disp-formula" rid="e52">Eq. (52)</xref>, in the high-LET region.</p>
<p>The effect of the non-Poisson distribution of lethal lesions is considered by explicitly evaluating the fraction of hit and non-hit cell nuclei. Considering a high-LET irradiation in the limit of very low dose, <inline-formula id="inf146">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, the probability for a cell to interact with more than one particle is negligible. In this case, the population of cells can be subdivided in a fraction <inline-formula id="inf147">
<mml:math>
<mml:mtext>&#x3a6;</mml:mtext>
</mml:math>
</inline-formula> of cells that suffer a single particle interaction and a fraction <inline-formula id="inf148">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x3a6;</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> of cells with zero interactions.</p>
<p>A further approximation is assumed in order to match the request of still having a Poisson distribution in the population of hit cells: only a single well defined value of <inline-formula id="inf149">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is observed when the particle hits the cell. Generally, this is not the case and the specific energy can also vary due to energy straggling and the random impact parameter of the particle with respect to cell nucleus. This assumption can be reasonable when low energy particles with high LET (see also <xref ref-type="sec" rid="s3-6">Section 3.6</xref>) are considered.</p>
<p>We denote with <inline-formula id="inf150">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the average number of type I lethal lesions in the fraction <inline-formula id="inf151">
<mml:math>
<mml:mtext>&#x3a6;</mml:mtext>
</mml:math>
</inline-formula> of cells whose sensitive nucleus has been hit by a single particle imparting exactly a specific energy <inline-formula id="inf152">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the nucleus. Then, recalling <xref ref-type="disp-formula" rid="e39">Eq. (39)</xref>, we obtain<disp-formula id="e55">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(54)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>It is possible to explicitly write the global surviving fraction of cells (including both hit and non-hit nuclei) as<disp-formula id="e56">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x3a6;</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x3a6;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(55)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>This corresponds to consider a probability density function <inline-formula id="inf153">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x3a6;</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b4;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x3a6;</mml:mtext>
<mml:mi>&#x3b4;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in <xref ref-type="disp-formula" rid="e41">Eq. (41)</xref>. Since the number of lethal lesions per cell averaged over the whole cell population (including both hit and non-hit nuclei) exposed to the macroscopic dose <italic>D</italic> can be directly evaluated as<disp-formula id="e57">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x3a6;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(56)</label>
</disp-formula>
<xref ref-type="disp-formula" rid="e55">Equation (55)</xref> can be rewritten as<disp-formula id="e58">
<mml:math>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(57)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Notice that, in the last passage, we exploited <xref ref-type="disp-formula" rid="e43">Eq. (43)</xref> in order to evaluate the average <inline-formula id="inf154">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> as an explicit function of the dose. Taking the log of <italic>S</italic>, expanding around <inline-formula id="inf155">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and dropping terms in <inline-formula id="inf156">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> or higher powers, the linear term of <inline-formula id="inf157">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be written as<disp-formula id="e59">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mo>&#x7c;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2248;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(58)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The explicit non-Poisson &#x3b1; coefficient is then derived from <xref ref-type="disp-formula" rid="e58">Eq. (58)</xref> and can be formulated as a correction to <inline-formula id="inf158">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (defined in <xref ref-type="disp-formula" rid="e45">Eq. 45</xref>) as<disp-formula id="e60">
<mml:math>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NP</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x2243;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(59)</label>
</disp-formula>where following also the original formulation of Hawkins [<xref ref-type="bibr" rid="B19">19</xref>], in the last passage, the quadratic terms <inline-formula id="inf159">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x226a;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> were also neglected. According to Hawkins, one can also approximate <inline-formula id="inf160">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x221d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mi>A</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> where <inline-formula id="inf161">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the unrestricted linear energy transfer in keV&#x3bc;m<sup>&#x2212;1</sup> of the incident particle and <italic>A</italic> is the area of the cell nucleus in &#x3bc;m<sup>2</sup>, assuming <italic>&#x3c1;</italic> &#x3d; 1&#xa0;g&#xa0;cm<sup>&#x2212;3</sup> for the density of water. By assuming <inline-formula id="inf162">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>A</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3c0;</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <xref ref-type="disp-formula" rid="e59">Eq. (59)</xref> becomes<disp-formula id="e61">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NP</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2243;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c0;</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c0;</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(60)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>No correction is considered for the <italic>&#x3b2;</italic> coefficient and it is still assumed to be independent on the energy and particle type.</p>
<p>The non-Poisson correction to the RBE in the limit of zero dose (<inline-formula id="inf163">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) is given by<disp-formula id="e62">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>NP</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NP</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(61)</label>
</disp-formula>with <inline-formula id="inf164">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>P</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> given by <xref ref-type="disp-formula" rid="e52">Eq. (52)</xref>. No corrections are applied to the <inline-formula id="inf165">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, that is still assumed constant (<inline-formula id="inf166">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x223c;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) and independent on the quality of the radiation.</p>
<p>The correction causes the <inline-formula id="inf167">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> to be less than indicated by the extrapolation of the linear relationship (<xref ref-type="disp-formula" rid="e53">Eq. 53</xref>) to higher LET and to pass through a maximum in the range of LET of 50&#x2013;150&#xa0;keV/&#x3bc;m. This behavior is compatible with several experimental studies from the literature [<xref ref-type="bibr" rid="B82">82</xref>] and it shows also a sensitivity of the maximum of the RBE to the response of the cell at low-LET, related to the parameter <inline-formula id="inf168">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> [<xref ref-type="bibr" rid="B85">85</xref>]. An exemplification of the RBE behavior and the prediction of the model is reported in <xref ref-type="fig" rid="F4">Figure 4</xref>.</p>
<fig id="F4" position="float">
<label>FIGURE 4</label>
<caption>
<p>Comparison of MKM estimates of particle <inline-formula id="inf169">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> to experimental values for V79 cells. Red curves show <inline-formula id="inf170">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> for cells synchronized at G1-S transition for cross sections of <inline-formula id="inf171">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c3;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>32.0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf172">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mn>24.6</mml:mn>
<mml:mtext>&#x200a;</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi mathvariant="normal">&#x3bc;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi mathvariant="normal">m</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (reference radiation: 250&#xa0;kVp X-rays, <inline-formula id="inf173">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.234</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf174">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.042</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>). Black curve shows <inline-formula id="inf175">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> for cells synchronized in late S phase for cross sections of <inline-formula id="inf176">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c3;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>18.2</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>&#x3bc;m</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (reference radiation: 250&#xa0;kVp X-rays, <inline-formula id="inf177">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.064</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf178">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>R</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.0165</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>). Dashed lines represent <inline-formula id="inf179">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.02</mml:mn>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mn>0.19</mml:mn>
<mml:mo>&#xd7;</mml:mo>
<mml:mtext>&#xa0;LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the Poisson regime. Experimental data are from [<xref ref-type="bibr" rid="B86">86</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B87">87</xref>], plot taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B26">26</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g004.tif"/>
</fig>
<p>We remark that, while the non-Poisson correction factor associated to the linear parameter <italic>&#x3b1;</italic> is derived in the limit <inline-formula id="inf180">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (and, by definition, it is independent on the dose), the non-Poisson concept of Hawkins&#x2019;s correction is in general inapplicability to a high dose irradiation, since all nuclei and domains will be hit in such irradiation. The quantity RBE<sub>
<italic>&#x3b1;</italic>
</sub> defined in <xref ref-type="disp-formula" rid="e61">Eq. (61)</xref> is hence expected to represent the relevant behavior for low doses, where the linear term is dominant and the RBE is maxed out [<xref ref-type="bibr" rid="B83">83</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B84">84</xref>], whereas the correct stochastic evaluation of <italic>&#x3b2;</italic> could be critical in the study of clinical applications with high doses per fraction (see <xref ref-type="sec" rid="s3-8">Section 3.8</xref>). In <xref ref-type="fig" rid="F5">Figure 5</xref>, some qualitative implications of the non-Poisson regime in high-LET and low dose per fraction ion beam therapy are depicted.</p>
<fig id="F5" position="float">
<label>FIGURE 5</label>
<caption>
<p>Evaluation of the RBE&#x3b1; <italic>vs.</italic> LET<sub>
<italic>D</italic>
</sub> evaluated via <xref ref-type="disp-formula" rid="e61">Eq. (61)</xref> in combination with an amorphous track model (see <xref ref-type="sec" rid="s3-6">Section 3.6</xref>) for proton <bold>(A)</bold> and for carbon and other ions <bold>(B)</bold>. Using the same <italic>x</italic> axis of the plot is reported for comparison of the LET<sub>
<italic>D</italic>
</sub> volumetric distribution (filled areas) found in a patient (a pediatric brain tumor case) irradiated with a primary beam of protons <bold>(A)</bold> and carbon ions <bold>(B)</bold>. The LET<sub>
<italic>D</italic>
</sub> distribution is normalized and evaluated in 3 volumes: total body (red), brainstem (green), and the planning target volume, PTV (blue). Annotated in the plot are the low-LET range for the Poisson regime, applicable mainly for the proton treatment, and the Non-Poisson regime, in the case of high-LET carbon ion treatment (for both the primary carbon ions and the fragments). The gray bands represent the 95% confidence band obtained with a bootstrap procedure to the fit of the input parameters <inline-formula id="inf181">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> of the model to the <italic>in vitro</italic> experimental data taken for cells with <inline-formula id="inf182">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mo>&#x2243;</mml:mo>
<mml:mn>10</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> Gy from the PIDE database [<xref ref-type="bibr" rid="B82">82</xref>]. The evaluations have been carried out with a research TPS [<xref ref-type="bibr" rid="B88">88</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g005.tif"/>
</fig>
</sec>
<sec id="s3-5">
<title>3.5 The Saturation Correction</title>
<p>Kase et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>] introduced a correction factor in the MKM to account for the decrease in RBE due to the overkill effect observed in high-LET radiations (see, for example, <xref ref-type="fig" rid="F6">Figure 6</xref>). The correction factor was applied to the dose-averaged specific energy per event, <inline-formula id="inf183">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, for mixed radiation field with wide-ranging spectra.</p>
<fig id="F6" position="float">
<label>FIGURE 6</label>
<caption>
<p>Experimental &#x3b1; values, fitted by the linear-quadratic model from the survival curves of HSG cells value with <inline-formula id="inf184">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.05</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, as a function of the dose-averaged lineal energy, <inline-formula id="inf185">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. The <inline-formula id="inf186">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> were measured by the TEPC with a simulated diameter of 1.0&#xa0;&#x3bc;m. The solid line indicates the curve calculated using <xref ref-type="disp-formula" rid="e65">Eq. (65)</xref> with the following model parameters: <inline-formula id="inf187">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.42</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x3bc;m</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf188">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>4.1</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x3bc;m</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf189">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.13</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf190">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.05</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. Plot taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g006.tif"/>
</fig>
<p>In terms of lineal energy, the corrected value of <inline-formula id="inf191">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (and hence <inline-formula id="inf192">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) was obtained by applying a correction for each lineal energy component of the lineal energy spectrum. The correction of the components was obtained by using an empirical <italic>saturation parameter</italic> <inline-formula id="inf193">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> based on the saturation correction method introduced by [<xref ref-type="bibr" rid="B89">89</xref>] and then used in the TDRA [<xref ref-type="bibr" rid="B58">58</xref>]<disp-formula id="e63">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>y</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>y</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(62)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The saturation parameter indicates the lineal energy above which the correction due to the overkill effects became important.</p>
<p>The correction to cell survival is then obtained by evaluating the saturation-corrected dose-averaged specific energy per event <inline-formula id="inf194">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the domain, which can be obtained from the saturation-corrected dose-averaged lineal energy <xref ref-type="disp-formula" rid="e62">(62)</xref> using the relationships reported in <xref ref-type="disp-formula" rid="e12">Eqs (12)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e19">(19)</xref>:<disp-formula id="e64">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>m</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msubsup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c0;</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(63)</label>
</disp-formula>where &#x3c1;, <inline-formula id="inf195">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf196">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf197">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>m</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are the density, radius, mean cord length, and mass of the domain, respectively. The equation for the cell survival (<xref ref-type="disp-formula" rid="e44">Eq. 44</xref>) is then modified as follows:<disp-formula id="e65">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>ln</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(64)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Considering the linear term in the macroscopic dose <italic>D</italic>, the corrected <inline-formula id="inf198">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2a;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> coefficient is hence<disp-formula id="e66">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(65)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>No correction is considered for the <italic>&#x3b2;</italic> coefficient and it is still assumed to be independent on the energy spectrum.</p>
<p>An example of the prediction by MKM modified with the saturation correction compared with experimental data is reported in <xref ref-type="fig" rid="F6">Figure 6</xref>, where the <italic>&#x3b1;</italic> vs. <inline-formula id="inf199">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> for HSG cells irradiated with carbon ions is shown. It is interesting to note, by comparing <xref ref-type="disp-formula" rid="e59">Eqs (59)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e65">(65)</xref>, that the saturation correction can be considered an alternative way to describe the non-Poisson correction defined in <xref ref-type="sec" rid="s3-4">Section 3.4</xref>, since both factors modulate the behavior of <inline-formula id="inf200">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in similar ways (see also <xref ref-type="fig" rid="F4">Figure 4</xref>). In particular, it was shown in [<xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>] that in the case of mono-energetic spectra, <xref ref-type="disp-formula" rid="e58">Eqs (58)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e65">(65)</xref> are functionally equivalent for <inline-formula id="inf201">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>&#x3c;</mml:mo>
<mml:mn>500</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> keV/&#x3bc;m. Thus, by matching these equations in the limit of low LET (<inline-formula id="inf202">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>), and defining <inline-formula id="inf203">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c0;</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, with <inline-formula id="inf204">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> the radius of the nucleus, analogously to <xref ref-type="disp-formula" rid="e63">Eq. (63)</xref> for the domain, it is possible to link the saturation correction parameter <inline-formula id="inf205">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> with the other parameters of the model<disp-formula id="e67">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c0;</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msqrt>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msqrt>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(66)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>A typical used value of the saturation parameter was <inline-formula id="inf206">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>150</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> keV/&#x3bc;m [<xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B36">36</xref>].</p>
<p>Other quantities that one needs to determine for the RBE evaluations are the lineal energy spectra, obtainable with a microdosimeter detector such as TEPC [<xref ref-type="bibr" rid="B43">43</xref>] and the values of <inline-formula id="inf207">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf208">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf209">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>N</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> from which the correction to the <inline-formula id="inf210">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is calculated. The <inline-formula id="inf211">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf212">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> coefficients can be extrapolated experimentally from the initial slope of the survival curves (<xref ref-type="disp-formula" rid="e65">Eq. 65</xref>) for low-LET irradiation (in the limit of <inline-formula id="inf213">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf214">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>)<disp-formula id="e68">
<mml:math>
<mml:mtable columnalign="left">
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msqrt>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c0;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
</mml:msqrt>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:munder>
<mml:mrow>
<mml:mtext>lim</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:munder>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>&#x2261;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>x</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>x</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(67)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf215">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1.0</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>g</mml:mtext>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>cm</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mn>3</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf216">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the LQ parameter of the X-Ray, and <inline-formula id="inf217">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the dose-averaged lineal energy for X-ray irradiation.</p>
<p>The saturation-corrected formulation of the MKM is one of the most widely used approaches to estimate the RBE from microdosimetric measurements. Many studies have been published where the computed RBE is compared with the RBE measured along single Bragg peaks or more complex mixed field irradiations [<xref ref-type="bibr" rid="B49">49</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B90">90</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B91">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B92">92</xref>]. In <xref ref-type="fig" rid="F7">Figure 7</xref>, the RBE vs. depth for a proton spread-out Bragg peak is reported as an example of these assessments [<xref ref-type="bibr" rid="B92">92</xref>].</p>
<fig id="F7" position="float">
<label>FIGURE 7</label>
<caption>
<p>Clinical SOBP of CATANA. Dose profile measured with the Markus chamber in black, total LET-dose from Geant4 MC simulation in blue. Crosses indicate positions at which both detectors are measured. The box reports the normalized spectra obtained with the mini-TEPC (black) and the silicon telescope (red) at a depth of 29.08&#xa0;mm. Plots taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B92">92</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g007.tif"/>
</fig>
</sec>
<sec id="s3-6">
<title>3.6 Track Structure Model Incorporation</title>
<p>In 2008, Kase et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B21">21</xref>] introduced the usage of amorphous track structure models as an alternative numerical approach to evaluate theoretically the dose-averaged per event in the nucleus <inline-formula id="inf218">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and in the domain <inline-formula id="inf219">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> for the MKM calculations. This approach has the advantage of bypassing the necessity to acquire experimental lineal energy spectra to evaluate the RBE; this approach is particularly useful when experimental spectra are not available, such as in TPS calculations. Another interesting aspect is the possibility to evince the dependence of LET-RBE curves on the ion type.</p>
<p>The amorphous track model adopted for the MKM calculation is based on a combination of the Kiefer model for the penumbra region [<xref ref-type="bibr" rid="B93">93</xref>] and the Chatterjee model for the core radius [<xref ref-type="bibr" rid="B94">94</xref>], introduced for explaining the responses of the diamond detector to heavy-ion beams [<xref ref-type="bibr" rid="B95">95</xref>]. Here, the core radius <inline-formula id="inf220">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (&#x3bc;m), the penumbra radius <inline-formula id="inf221">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>p</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (&#x3bc;m), and the dose <inline-formula id="inf222">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> as function of track radius <italic>r</italic> (&#x3bc;m) are evaluated as follows:<disp-formula id="e69">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.0116</mml:mn>
<mml:mo>&#xd7;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>ion</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(68)</label>
</disp-formula>
<disp-formula id="e70">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>p</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.0616</mml:mn>
<mml:mo>&#xd7;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>E</mml:mi>
<mml:mi>s</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mn>1.7</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(69)</label>
</disp-formula>
<disp-formula id="e71">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#x2264;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>&#x3c0;</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>K</mml:mi>
<mml:mi>p</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mtext>ln</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>p</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(70)</label>
</disp-formula>
<disp-formula id="e72">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#x3e;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1.25</mml:mn>
<mml:mo>&#xd7;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mn>10</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>4</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>Z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>ion</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:msup>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(71)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf223">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>E</mml:mi>
<mml:mi>s</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the specific kinetic energy in MeV/u, <inline-formula id="inf224">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>Z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the effective charge given by the Barkas expression, <inline-formula id="inf225">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>ion</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the velocity relative to the speed of light, <inline-formula id="inf226">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the unrestricted LET, and <italic>&#x3c1;</italic> is the density of water ; <inline-formula id="inf227">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>K</mml:mi>
<mml:mi>p</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is a parameter that depends only on the effective charge given with the Barkas expression and the <italic>&#x3b2;</italic> ion is the velocity relative to the light velocity [<xref ref-type="bibr" rid="B21">21</xref>]. In order to evaluate the dose-averaged specific energy, the domain and nucleus are assumed to have a cylindrical symmetry with the direction of the incident ion parallel to the cylinder axis. Using this geometry, it is possible to write explicitly the single-track dose-averaged specific energy (<xref ref-type="disp-formula" rid="e12">Eq. 12</xref>) for both domain and nucleus as<disp-formula id="e73">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>max</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>max</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(72)</label>
</disp-formula>
<disp-formula id="e74">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>max</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>max</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(73)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf228">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>max</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf229">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>max</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are the maximum impact parameters to have a non-negligible energy deposition in the domain and in the nucleus, respectively. These parameters, or equivalently the radius of the domain <inline-formula id="inf230">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and of the nucleus <inline-formula id="inf231">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, represent two parameters of the model. Examples of these evaluations are shown in <xref ref-type="fig" rid="F8">Figure 8</xref>. In principle, <inline-formula id="inf232">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be related to direct observations while <inline-formula id="inf233">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> does not represent a measurable quantity, since it cannot be uniquely identified with any structure in the cell or cell nucleus. <inline-formula id="inf234">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be used as a free parameter to be fixed by fitting the model to the experimental survival and RBE data.</p>
<fig id="F8" position="float">
<label>FIGURE 8</label>
<caption>
<p>
<bold>(A)</bold> and <bold>(B)</bold> track structures for a carbon-ion beam with a specific kinetic energy of 50&#xa0;MeV/u calculated with the Kiefer&#x2013;Chatterjee model and the corresponding dose-averaged specific energy <italic>z</italic> and saturation-corrected dose-averaged specific energy <inline-formula id="inf235">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>sat</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> as functions of the impact parameter for domain and nucleus with different sizes. <bold>(C)</bold> Schematic of an incident ion with respect to a cylindrical sensitive volume. Plots taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B36">36</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g008.tif"/>
</fig>
<p>As seen in <xref ref-type="sec" rid="s3-4">Section 3.4</xref>, in the case of high LET irradiation, the <inline-formula id="inf236">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> value is comparably very large with respect to the <inline-formula id="inf237">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> evaluated for photon; consequently, from <xref ref-type="disp-formula" rid="e36">Eq. (36)</xref>. <inline-formula id="inf238">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf239">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be approximated with the experimental <inline-formula id="inf240">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf241">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. An example of the model evaluations compared to the experimental data is reported in <xref ref-type="fig" rid="F9">Figure 9</xref>.</p>
<fig id="F9" position="float">
<label>FIGURE 9</label>
<caption>
<p>Global fitting of the MKM to experimental <inline-formula id="inf242">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> data for different ion irradiation subsetted from the PIDE database [<xref ref-type="bibr" rid="B82">82</xref>] with <inline-formula id="inf243">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2208;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mn>2.8</mml:mn>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>3.2</mml:mn>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> Gy. The plotted points indicate the experimental results and the lines represent the MKM results calculated with the Kiefer&#x2013;Chatterjee track structure model. The bands represent the 90% confidence band obtained from the MKM parameters <inline-formula id="inf244">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>{</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>}</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> probability distribution, evaluated through a bootstrap procedure.</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g009.tif"/>
</fig>
<p>Interestingly, the explicit usage of a track model shows how some aspects of the MKM are conceptually similar to that of the LEM [<xref ref-type="bibr" rid="B11">11</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B12 B13 B14 B15 B16">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B17">17</xref>]. In both MKM and LEM, the principal target is the cell nucleus for any radiation quality, the nucleus is divided into small independent sub-volumes (infinitesimal volumes in the case of LEM and domains in the case of MKM), and a cell survival curve for X-rays is adopted as the local dose-effect curve of each sub-volume. Finally, the summation of the local effect in all sub-volumes over the whole nucleus determines the cell survival probability.</p>
<p>The inclusion of the amorphous track model allows to evaluate directly <inline-formula id="inf245">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf246">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> without the necessity to obtain these values by extrapolating them from microdosimetric measurements via scaling relationships such as <xref ref-type="disp-formula" rid="e19">Eq. (19)</xref>. This aspect can be particularly advantageous for some applications where these spectra are generally not easily or partially available such as in the simulation and optimization of treatments in TPS applications, where the biological effect should be evaluated in the whole irradiated 3-D patient volume.</p>
<p>At present, the MKM is implemented in the proton and carbon ion TPS used clinically at the National Institute of Radiological Sciences (NIRS) in Japan to evaluate the RBE and the RBE-weighted dose optimized for the individual patients. The computation method, developed by Inaniwa et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B36">36</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B96">96</xref>], takes advantage of the incorporation of the amorphous track model in combination with the saturation-corrected dose-averaged approach developed by Kase et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>] described in <xref ref-type="sec" rid="s3-5">Section 3.5</xref>, for evaluations in case of mixed field irradiation. In the TPS implementation, a set of pre-calculated look-up tables of the saturation corrected specific energies for mono-energetic beams are created using a generalization of <xref ref-type="disp-formula" rid="e72 e73">Eqs (72), (73)</xref> where the saturation effect is explicitly included for the dose-averaged specific energy for the domain<disp-formula id="e75">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x002A;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>max</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>sat</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>max</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>b</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(74)</label>
</disp-formula>and equivalently for the nucleus, where <inline-formula id="inf247">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>sat</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the saturation-corrected specific energy<disp-formula id="e76">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>sat</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>KC</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(75)</label>
</disp-formula>with saturation coefficient <inline-formula id="inf248">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>m</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (see <xref ref-type="disp-formula" rid="e66">Eq. 66</xref>) evaluated in the cylindrical geometry (see also panel (c) of <xref ref-type="fig" rid="F8">Figure 8</xref>). The effect of the mixed-field of the treatment at a position is hence evaluated through a dose-weighted linear combination<disp-formula id="e77">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>mix</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>j</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>b</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mi>j</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mi>j</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>j</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>b</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mi>j</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(76)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf249">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>b</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the number of beams of the treatments, <inline-formula id="inf250">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>j</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the dose released at position <italic>i</italic> by the beam <italic>j</italic>, and<disp-formula id="e78">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mi>j</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mi>j</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mi>k</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>k</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>k</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mi>j</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mi>k</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(77)</label>
</disp-formula>is the saturation-corrected dose-averaged specific energy of the domain of cells at position <italic>i</italic> delivered by the <italic>j</italic>-th beam, obtained through the sum of mono-energetic evaluations, <inline-formula id="inf251">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>k</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, described in <xref ref-type="disp-formula" rid="e74">Eq. (74)</xref>, where <italic>k</italic> is an index of the deposition events and the sum is performed from 1 to <italic>N</italic>
<sub>
<italic>ij</italic>
</sub>, the observed number of the deposition events in cell <italic>i</italic> delivered by the <italic>j</italic>-th beam.</p>
<p>To obtain the energy imparted <inline-formula id="inf252">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mi>k</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and the number <italic>N</italic>
<sub>
<italic>ij</italic>
</sub>, Monte Carlo (MC) simulations are used, taking advantage of available codes such as, for example, those derived from the Geant4 libraries [<xref ref-type="bibr" rid="B97">97</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B98">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B99">99</xref>] and Fluka [<xref ref-type="bibr" rid="B100">100</xref>].</p>
</sec>
<sec id="s3-7">
<title>3.7 The Dependence of the Biological Effect on the Dose-Rate Time Structure</title>
<p>One of the interesting features of the MKM, in contrast to other radiobiological models used in ion beam radiotherapy such as the LEM, is the possibility to account inherently for arbitrary time dependent dose-rates, such as protracted irradiations and fractionations. This feature derives from the explicit description of the time depending response of the cell to the irradiation through the kinetic equations (<xref ref-type="disp-formula" rid="e32">Eq. 32</xref>).</p>
<p>Different approaches to investigate and to model the dose-rate time effects have been carried out using the MKM as a theoretical base. Some examples of these approaches can be found in [<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B39">39</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B67">67</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B101">101</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B102 B103">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B104">104</xref>]. In these studies, the kinetic <xref ref-type="disp-formula" rid="e27">Eq. (27)</xref> is slightly generalized to account for an arbitrary time dependent specific energy deposition rate <inline-formula id="inf253">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the domains:<disp-formula id="e79">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>{</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>b</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2243;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(78)</label>
</disp-formula>where in the second equation, as described in <xref ref-type="sec" rid="s3-2">Section 3.2</xref>, the second order process describing the pairwise combination between type II lesions has been removed since it is considered negligible if compared to the first-order process.</p>
<p>In [<xref ref-type="bibr" rid="B101">101</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B104">104</xref>], the effects of dose-delivery time structure on the RBE in a mixed radiation field of therapeutic carbon ion beams are investigated using the modified microdosimetric kinetic model introduced by Kase et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B21">21</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B36">36</xref>]. These studies evaluate the biological effect of the irradiation in two different dose-rate conditions: a split-dose irradiation and a protracted continuous irradiation.</p>
<p>In the case of a <italic>split-dose irradiation</italic>, a population of cells is considered exposed to a macroscopic dose <inline-formula id="inf254">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> at time <inline-formula id="inf255">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and a dose <inline-formula id="inf256">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> at time <inline-formula id="inf257">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, where a domain absorbs <inline-formula id="inf258">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf259">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> from the two separate irradiations, respectively. Evaluating <inline-formula id="inf260">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the limit <inline-formula id="inf261">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> by integrating <xref ref-type="disp-formula" rid="e27">Eq. (27)</xref> and using the saturation-corrected dose-averaged specific energy as given in <xref ref-type="disp-formula" rid="e64">Eq. (64)</xref>, we obtain for the cell survival<disp-formula id="e80">
<mml:math>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mi>ln</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msubsup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(79)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf262">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf263">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are the saturation-corrected dose-averaged specific energy of the first and second irradiation and the total dose <inline-formula id="inf264">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. The time parameters <inline-formula id="inf265">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> indicate the time after which all sub-lethal lesions that are still unrepaired are fixed in lethal lesions, according to assumption (9) introduced in <xref ref-type="sec" rid="s3-2">Section 3.2</xref>. If the quality of the radiation does not change between the two irradiations, then <inline-formula id="inf266">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e79">Eq. (79)</xref> can be simplified as<disp-formula id="e81">
<mml:math>
<mml:mtable>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mi>ln</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c4;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3c4;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(80)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The values of <inline-formula id="inf267">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf268">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be determined by using the following approximations (see Eqs 35, 40 in [<xref ref-type="bibr" rid="B101">101</xref>]):<disp-formula id="e82">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2245;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mi>S</mml:mi>
</mml:mfrac>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>S</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c4;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c4;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(81)</label>
</disp-formula>
<disp-formula id="e83">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mtext>ln</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(82)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>In the case of a <italic>continuous protracted irradiation</italic>, a population of cells receive a constant macroscopic dose-rate of <inline-formula id="inf269">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> starting at time <inline-formula id="inf270">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and ending at <inline-formula id="inf271">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. In order to carry out the evaluation, the irradiation is assumed microscopically equivalent to a number <italic>N</italic> of instantaneous irradiations with random doses to a domain delivering every infinitesimal interval. The time interval between these irradiations is <inline-formula id="inf272">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b4;</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>T</mml:mi>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, with <inline-formula id="inf273">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b4;</mml:mi>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x226a;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and each domain absorbs <inline-formula id="inf274">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mo>&#x2026;</mml:mo>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>N</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. The number of lethal lesions per domain <inline-formula id="inf275">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is therefore obtained by integrating and summing the solution of <xref ref-type="disp-formula" rid="e27">Eq. (27)</xref> for each time segment. The final cell survival probability is then obtained by introducing the corresponding saturation-corrected dose-averaged specific energy in a way analogous to the split dose evaluation. In the case in which the quality of the radiation does not change with time, the final log survival is given as<disp-formula id="e84">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>ln</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2032;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(83)</label>
</disp-formula>where<disp-formula id="e85">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>&#x2032;</mml:mo>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2261;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:munderover>
<mml:mrow>
<mml:mo>{</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x00D7;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>}</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(84)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The notation used in <xref ref-type="disp-formula" rid="e83">Eqs (83)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e84">(84)</xref> highlights the importance of the quadratic term <italic>&#x3b2;</italic>, which modulates the impact of the dose-rate time structure, according to the LQ interpretation of the biological effects [<xref ref-type="bibr" rid="B105">105</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B106 B107">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B108">108</xref>].</p>
<p>It is worth remarking that these MKM-based temporal formulations of the cell survival derived from the kinetic <xref ref-type="disp-formula" rid="e78">Eq. (78)</xref> do not account for re-population and cell cycle redistribution. <xref ref-type="fig" rid="F10">Figure 10</xref> reports the evaluation via <xref ref-type="disp-formula" rid="e80">Eq. (80)</xref> of the survival fraction of HSG cell line for various time intervals compared to experimental data. An initial rise in cell survival due to repair is visible until time interval <inline-formula id="inf276">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.75</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> h followed by a decrease in survival due to cell cycle redistribution and a rise due to re-population (<inline-formula id="inf277">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mn>1.4</mml:mn>
<mml:mo>&#x3c;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
<mml:mo>&#x3c;</mml:mo>
<mml:mn>4</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> h ) and by the saturation region for <inline-formula id="inf278">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
<mml:mo>&#x3e;</mml:mo>
<mml:mn>4</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> h. The predicted cell survival reasonably agrees with data in the first and last regions, while it does not account for re-population and redistribution. The temporal formulations described in this section have been also incorporated in the TPS used at NIRS [<xref ref-type="bibr" rid="B36">36</xref>] (see also <xref ref-type="sec" rid="s3-6">Section 3.6</xref>) and successfully used to estimate the impact of the beam interruption in single-fractionated treatments with carbon ions for patients with prostate tumor [<xref ref-type="bibr" rid="B104">104</xref>].</p>
<fig id="F10" position="float">
<label>FIGURE 10</label>
<caption>
<p>Survival fraction of HSG tumor cells after exposure to two equal doses of carbon-ion beams with <inline-formula id="inf279">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>2.5</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> Gy separated by time interval &#x3c4; (<inline-formula id="inf280">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>&#x394;</mml:mtext>
<mml:mi>T</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the text) from 0 to 9&#xa0;h. Three different series of experiments (runs) are shown. The estimated tangent at <inline-formula id="inf281">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c4;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> h is reported in dashed line, while the solid curve is the predicted survival by <xref ref-type="disp-formula" rid="e80">Eq. (80)</xref> with <inline-formula id="inf282">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.0703</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf283">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0.237</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mtext>Gy</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf284">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>2.187</mml:mn>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msup>
<mml:mtext>h</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf285">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>2.284</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. Plot taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B101">101</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g010.tif"/>
</fig>
</sec>
<sec id="s3-8">
<title>3.8 Stochastic Approaches and Variable <italic>&#x3b2;</italic>
</title>
<p>As discussed in the previous sections, the MKM accounts for the stochastic aspects of the induction of damage in the cell by exploiting probability theory to develop simple formulas for the LQ coefficients of the cell survival (<xref ref-type="disp-formula" rid="e44">Eqs 44</xref>, <xref ref-type="disp-formula" rid="e45">45</xref>, <xref ref-type="disp-formula" rid="e58">58</xref>, <xref ref-type="disp-formula" rid="e64">64</xref>, and <xref ref-type="disp-formula" rid="e83">83</xref>). These formulations of the model are obtained introducing approximations [<xref ref-type="bibr" rid="B19">19</xref>] or ad-hoc corrections [<xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>] that shows some discrepancies with experiments for high-LET irradiation, in particular in the determination of the <italic>&#x3b2;</italic> coefficient, since the measured <italic>&#x3b2;</italic> tends to decrease at very high LET [<xref ref-type="bibr" rid="B82">82</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B109">109</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B110">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B111">111</xref>], while the <italic>&#x3b2;</italic> derived from the MKM is considered constant.</p>
<p>The disagreements in the <italic>&#x3b2;</italic> coefficient are ultimately acknowledged to be induced by the partial accounting of the stochastic nature of the specific energies in the MKM calculations that play an important role for high-LET irradiation [<xref ref-type="bibr" rid="B22">22</xref>]. Following these considerations, attempts to improve the model, introducing more refined approaches to account a variable <italic>&#x3b2;</italic>, have been made [<xref ref-type="bibr" rid="B22">22</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B70">70</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B112">112</xref>]. In the rest of this section, some of these developments, based on improved stochastic modelings of the specific energy depositions, are described in detail.</p>
<sec id="s3-8-1">
<title>3.8.1 Monte Carlo-Based Evaluations</title>
<p>A method to account in a natural and straightforward way the inherent stochastic nature of the irradiation is to implement a Monte Carlo algorithm in the MKM, as recently shown by Manganaro et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B113">113</xref>] in their formulation of the model named MCt-MKM (Monte Carlo temporal microdosimetric kinetic model). The implemented model accounts also for the stochastic temporal correlations characteristic of the irradiation process and the cellular repair kinetics by solving explicitly in the MC evaluations the kinetic <xref ref-type="disp-formula" rid="e78">Eq. (78)</xref> where the time dependent specific energy rate <inline-formula id="inf286">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> appears explicitly [<xref ref-type="bibr" rid="B101">101</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B114">114</xref>].</p>
<p>In the MC approach, the irradiation of a complete population of <inline-formula id="inf287">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> cells is simulated, where <inline-formula id="inf288">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is supposed to be large enough in order to achieve statistical convergence. The irradiation is modeled as an ordered temporal sequence of particles (primaries and secondaries) that interact with the cell nucleus at random spatial coordinates and random times <inline-formula id="inf289">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2264;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2264;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2264;</mml:mo>
<mml:mo>&#x22ef;</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, compatible with the chosen irradiation setting and the definition of the time-dependent macroscopic dose-rate <inline-formula id="inf290">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. The irradiation is hence modeled as a sequence of spikes in <inline-formula id="inf291">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, each one of them corresponding to the passage of a particle through or nearby the nucleus, delivering a sequence of random specific energies in the domains<disp-formula id="e86">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mo>&#x2026;</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(85)</label>
</disp-formula>depending on the particle spectra and track impact positions with respect to the cell. A depiction of the temporal evolution of the lesions (<inline-formula id="inf292">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf293">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) due to the effects of the irradiation as described in <xref ref-type="disp-formula" rid="e85">Eq. (85)</xref> is reported in panel (b) of <xref ref-type="fig" rid="F2">Figure 2</xref>. For a macroscopic dose <italic>D</italic> and a component <italic>e</italic>, indicating a specific particle and bin of the kinetic energy histogram sampled from the particles interacting with the cell nucleus, the total number of particles <inline-formula id="inf294">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>e</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> interacting with the nucleus follow a Poisson distribution with mean<disp-formula id="e87">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>e</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c3;</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>w</mml:mi>
<mml:mi>e</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(86)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf295">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the frequency-average LET of the radiation computed on the total energy spectrum, considering all the contributing particles, <italic>&#x3c3;</italic> is the cross section of the nucleus, <italic>&#x3c1;</italic> is the density of the tissue, and <inline-formula id="inf296">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>w</mml:mi>
<mml:mi>e</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the normalized weight of the <italic>e</italic>-th bin of the energy and particle histogram.</p>
<p>In principle, the tracks can be directly sampled from the full measured microdosimetric spectra (i.e., not only the first and second moment) from which the experimental <inline-formula id="inf297">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>w</mml:mi>
<mml:mi>e</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be obtained. From a practical point of view, the specific energies deposited randomly in each domain of each nucleus are evaluated by coupling general purpose MC tools (such as Geant4 [<xref ref-type="bibr" rid="B97">97</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B115">115</xref>] or Fluka [<xref ref-type="bibr" rid="B116">116</xref>]) in combination with an amorphous track structure model as described in [<xref ref-type="bibr" rid="B21">21</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B36">36</xref>]. The MC code is used to identify the ions that can interact with a cell located in a certain point of the irradiated macroscopic volume at a certain time. The domains are arranged according to a close packing hexagonal structure inside the nucleus.</p>
<p>Once the time sequence of specific energies in the domains <xref ref-type="disp-formula" rid="e85">(85)</xref> are obtained, the kinetic <xref ref-type="disp-formula" rid="e78">Eq. (78)</xref> can be formally solved for <inline-formula id="inf298">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> to obtain the average number of lethal lesions for each cell-domain <inline-formula id="inf299">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>:<disp-formula id="e88">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>log</mml:mi>
<mml:mo>&#x2061;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>s</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mo>&#x7c;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mo>&#x2192;</mml:mo>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:munderover>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>G</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:munderover>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(87)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf300">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is a Poisson random variable indicating the number of particles that interacted with the cell <italic>c</italic>, <inline-formula id="inf301">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3c4;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the time constant that defines the first order repair kinetics, and <italic>G</italic> is the generalized Lea-Catcheside time factor [<xref ref-type="bibr" rid="B57">57</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B65">65</xref>] defined at the nanodosimetric level of the domain:<disp-formula id="e89">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>G</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:munderover>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>j</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:munderover>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mi>&#x3c4;</mml:mi>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>j</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>j</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(88)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The survival fraction <italic>S</italic> is obtained by averaging over the entire cell population the survival probability evaluated for each single cell <inline-formula id="inf302">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> (see for comparison <xref ref-type="disp-formula" rid="e37 e41">Eqs 37, 41</xref>)<disp-formula id="e90">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:munderover>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:munderover>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(89)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Notice that the Monte Carlo approach does not compute directly the LQ coefficients <italic>&#x3b1;</italic> and <italic>&#x3b2;</italic>, in contrast to the analytical approaches described in the previous sections. However, it is possible to derive the LQ coefficients by simulating a complete survival curve, i.e., by evaluating (89) using different macroscopic doses <inline-formula id="inf303">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3c;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3c;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>3</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3c;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2026;</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and then fitting the curve with the LQ formula. An example of a complete simulated survival curve is reported in <xref ref-type="fig" rid="F11">Figure 11</xref>. We remark also that, as done in <xref ref-type="sec" rid="s3-7">Section 3.7</xref>, the cell population generated by the solutions of the kinetic <xref ref-type="disp-formula" rid="e78">Eq. (78)</xref> neglects re-population and cell cycle re-distributions.</p>
<fig id="F11" position="float">
<label>FIGURE 11</label>
<caption>
<p>Simulated survival curves obtained for acute irradiation, <inline-formula id="inf304">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>t</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x22ef;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, of mono-energetic carbon ion (8&#xa0;MeV/u) with imposed macroscopic doses ranging from 0.1 to 8&#xa0;Gy represented in different colors. The dots represent the values of cell survival <inline-formula id="inf305">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> with specific energy <inline-formula id="inf306">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x2211;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> delivered in the cell <italic>c</italic> (a small dot for each simulated cell); the variability of the delivered dose with respect to the imposed dose derives by the fluctuation determined by the MC simulation. The two curves were fitted using the LQ model (solid and dashed lines, respectively) in order to get the LQ parameters. The blue curve is fitted directly to the <inline-formula id="inf307">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> data and corresponds to the Poisson approximation described in <xref ref-type="disp-formula" rid="e43">Eq. (43)</xref>. The black line corresponds to the fit to the population averages <inline-formula id="inf308">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>c</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msubsup>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> defined in <xref ref-type="disp-formula" rid="e89">Eq. (89)</xref> for each imposed dose <italic>D</italic> (open dots) and corresponds to the non-Poisson formulation of <xref ref-type="disp-formula" rid="e59">Eq. (59)</xref>. Plot taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B117">117</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g011.tif"/>
</fig>
<p>One of the benefits of the MCt-MKM approach is that both <italic>&#x3b1;</italic> and <italic>&#x3b2;</italic> coefficients, obtained through the survival fitting, show the expected saturation behavior for high-LET irradiation without adding any corrective factors, like the non-Poisson (<xref ref-type="sec" rid="s3-4">Section 3.4</xref>) or (<xref ref-type="sec" rid="s3-5">Section 3.5</xref>) saturation. The disadvantage of the approach, other than the inherent approximations specific to the used MC transport code and the adoption of an amorphous track model, is that it can be particularly computing intensive, although this is mitigated by exploiting the multi-core parallelism of modern CPUs [<xref ref-type="bibr" rid="B113">113</xref>].</p>
<p>The MCt-MKM has been validated on <italic>in-vitro</italic> experiments considering acute and <italic>split-dose</italic> irradiation on HSG, T1, and V79 cell lines in aerobic conditions of H, He, C, and Ne ion beams [<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>]. An example of the behavior of the LQ <italic>&#x3b1;</italic> and <italic>&#x3b2;</italic> coefficients is reported in <xref ref-type="fig" rid="F12">Figure 12</xref>, where also a comparison with the prediction of other models, a non-stochastic MKM evaluation, the LEM, and the repair&#x2013;misrepair&#x2013;fixation (RMF) model (see <xref ref-type="sec" rid="s4-2">Section 4.2</xref>), is shown. The main difference with respect to the original MKM is that the MCt-MKM predicts a non-constant and vanishing <italic>&#x3b2;</italic> with high LET values. This behavior is ultimately due to the non-Poisson statistics inherently implemented in the model. However, we remark that, although, as previously noted, there is a general consensus for a vanishing <italic>&#x3b2;</italic> for high LET irradiation, there are still contradictory experimental results and significant uncertainties for <italic>&#x3b2;</italic> vs. LET behavior (see, for example, also [<xref ref-type="bibr" rid="B118">118</xref>]). In particular, in Figure 12, the data show a beta significantly larger than zero for a large number of experimental points for He and C ions also for relatively high LET.</p>
<fig id="F12" position="float">
<label>FIGURE 12</label>
<caption>
<p>Linear quadratic <italic>&#x3b1;</italic> <bold>(panel A)</bold> and <italic>&#x3b2;</italic> <bold>(panel B)</bold> parameters as a function of LET for the irradiation of V79 cells with different ions. Points represent experimental data taken from PIDE [<xref ref-type="bibr" rid="B82">82</xref>], different colors/gray levels and shapes refer to H, He, C, and Ne ions, respectively (the color/gray level and shape legend refers both to <bold>panels A and B</bold>). In panel A, solid and dashed lines represent, respectively, the extrapolation with the MCt-MKM and the original MKM, while in panel B, a comparison between different models is reported (namely, MKM, MCt-MKM, LEM-II, and RMF). In the case of the MCt-MKM, overlapped to the <italic>&#x3b1;</italic> and <italic>&#x3b2;</italic> curves, the MC statistical confidence bands (68%) are reported. These bands are small due to the high statistics and they blend with the curves&#x2019; thickness. A saturation effect is observed for both <italic>&#x3b1;</italic> and <italic>&#x3b2;</italic> parameters. Plot taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g012.tif"/>
</fig>
<p>The model was also implemented in a TPS [<xref ref-type="bibr" rid="B88">88</xref>] to evaluate the effect of the temporal protraction of treatments with different ion beams. The effect of the protraction, described microscopically by <xref ref-type="disp-formula" rid="e88">Eq. (88)</xref>, was shown to be compatible with a macroscopic first order effect with temporal constant <italic>&#x3c4;</italic> [<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>]. We remark that, in the framework of the LQ formalism, in the studies of high dose irradiation and the dose-rate effect, such as those reported in [<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B101">101</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B102 B103">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B104">104</xref>], the specific way <italic>&#x3b2;</italic> is modeled which plays a fundamental role [<xref ref-type="bibr" rid="B119">119</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B120">120</xref>]. In particular, the behavior of a vanishing <italic>&#x3b2;</italic> for high LET is compatible with the experimental observation of a reduction of the sensitivity to the dose-rate (including the fractionation) in healthy tissues for treatments with high-LET ions and, hence, the potential advantage of hypofractionated treatments with these particles.</p>
</sec>
<sec id="s3-8-2">
<title>3.8.2 The Stochastic Microdosimetic Kinetic Model</title>
<p>The analytical computation method proposed by Sato and Furusawa [<xref ref-type="bibr" rid="B22">22</xref>] introduces a correction to the original formulation of MKM, taking into account the stochastic nature of specific energy in both the domain <italic>z</italic> and the cell nucleus <inline-formula id="inf309">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, to improve the adherence of the model to the measured survival fractions for high-LET and high-dose irradiation. The new model is named double-stochastic microdosimetric kinetic (DSMK) model. In the same study [<xref ref-type="bibr" rid="B22">22</xref>], a second model, termed stochastic microdosimetric kinetic (SMK) model, is derived to represent the stochastic nature of domain specific energy <italic>z</italic> by its approximated mean value and variance in order to reduce the computational time.</p>
<p>Based on radiobiological evidences that state that DNA damage saturates at high-LET regions [<xref ref-type="bibr" rid="B121">121</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B122">122</xref>], the original assumption of the MKM, that the initial numbers of lethal and sub-lethal lesions produced in a domain to be proportional to the specific energy in the site, is changed in the DSMKM, assuming that the initial numbers of lethal and sub-lethal lesions produced in a domain are proportional to the <italic>saturation-corrected specific energy</italic>, <inline-formula id="inf310">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the domain, calculated as<disp-formula id="e91">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msqrt>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:msqrt>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(90)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf311">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be obtained from <inline-formula id="inf312">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>l</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>m</mml:mi>
<mml:mi>d</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> with the saturation correction parameter <inline-formula id="inf313">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> defined in <xref ref-type="disp-formula" rid="e66">Eq. (66)</xref>.</p>
<p>By applying this new parameter, the natural logarithm of survival for a domain and the nucleus, <xref ref-type="disp-formula" rid="e35">Eqs (35)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e37">(37)</xref>, can be rewritten, respectively, as<disp-formula id="e92">
<mml:math>
<mml:mtable columnalign="left">
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>s</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>A</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>B</mml:mi>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
<mml:mtr>
<mml:mtd>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mtd>
</mml:mtr>
</mml:mtable>
</mml:math>
<label>(91)</label>
</disp-formula>with the natural log of the survival fraction of cell irradiated with dose <italic>D</italic>, <inline-formula id="inf314">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, given by substituting <xref ref-type="disp-formula" rid="e91">Eq. (91)</xref> in <xref ref-type="disp-formula" rid="e41">Eq. (41)</xref>.</p>
<p>The evaluation of the multi-event probability density <inline-formula id="inf315">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is obtained numerically by applying a general <italic>n</italic>-fold convolution method such as the one presented in <xref ref-type="sec" rid="s2">Section 2</xref> (<xref ref-type="disp-formula" rid="e4">Eqs 4</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e6">6</xref>) to the single event probability density&#x2009; <inline-formula id="inf316">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. The evaluation of&#x2009; <inline-formula id="inf317">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is performed exploiting a microdosimetric function implemented in the PHITS Monte Carlo code [<xref ref-type="bibr" rid="B123">123</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B124">124</xref>]. The sum in <xref ref-type="disp-formula" rid="e6">Eq. (6)</xref> can be truncated for practical purposes, with 100 events being enough to evaluate the density probability function of cells with <inline-formula id="inf318">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>100</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> Gy.</p>
<p>The same approach is used to calculate the multi-event probability density of the cell nucleus specific energy, for an absorbed macroscopic dose <italic>D</italic>, <inline-formula id="inf319">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, from the single event function <inline-formula id="inf320">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. However, since the nucleus radius is over the available range of the microdosimetric function implemented in PHITS, <inline-formula id="inf321">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is determined from the frequency distribution of the LET <italic>L</italic>, <inline-formula id="inf322">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>F</mml:mi>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>L</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>:<disp-formula id="e93">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msub>
<mml:mi>F</mml:mi>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>L</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>L</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(92)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf323">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> represents the probability density of <inline-formula id="inf324">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> from a particle with <inline-formula id="inf325">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. Following the formalism carried out in [<xref ref-type="bibr" rid="B125">125</xref>], the expression for <inline-formula id="inf326">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is written as a Fermi function:<disp-formula id="e94">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>L</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mi>C</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>L</mml:mi>
<mml:mi>&#x3b7;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>L</mml:mi>
<mml:mi>&#x3b7;</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b3;</mml:mi>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(93)</label>
</disp-formula>where <italic>C</italic> is a normalization constant and <italic>&#x3b7;</italic> is a units conversion coefficient. The parameter &#x3b3; tunes the slope of the Fermi function or, equivalently, the magnitude of the fluctuation of <inline-formula id="inf327">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> due to the energy straggling.</p>
<p>Once&#x2009;<inline-formula id="inf328">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is determined, the multi-event function <inline-formula id="inf329">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> for the nucleus is obtained with the same <italic>n</italic>-fold convolution procedure used in the case of&#x2009;<inline-formula id="inf330">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>. In this case, however, due to the higher average number of events that can happen in the nucleus compared to the domain, <inline-formula id="inf331">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x226b;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, the computation is significantly more demanding and cannot be practically used for applications inherently complex such as TPS evaluations for ion beam treatments. To overcome this problem, in the case of high-dose irradiations, a pre-evaluated database of probability densities derived from mono-energetic irradiations is used and combined in a central limit approximation.</p>
<p>To overcome the long computational time of the DSMK model in a TPS workflow, a further optimization is performed for the computation of the survival in <xref ref-type="disp-formula" rid="e91">(91)</xref> that bypasses the necessity to compute the <italic>n</italic>-fold convolution integral (<xref ref-type="disp-formula" rid="e6">Eq. 6</xref>). In this formulation of the model (SMK), it is assumed that a saturation effect triggered by multiple hits of radiations to a domain is negligibly small so that the magnitude of the effect for the <italic>n</italic>-event energy deposition can be derived from the estimate with the single event density probabilities (see also <xref ref-type="disp-formula" rid="e9">Eqs 9</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e12">12</xref>):<disp-formula id="e95">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x2248;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2a;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(94)</label>
</disp-formula>and<disp-formula id="e96">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x2248;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mn>0</mml:mn>
<mml:mi>&#x221e;</mml:mi>
</mml:msubsup>
<mml:msup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>z</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2217;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(95)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Following these approximations, the natural log of the survival fraction of a cell can be calculated by substituting <xref ref-type="disp-formula" rid="e94">Eqs (94)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e95">(95)</xref> in <xref ref-type="disp-formula" rid="e91">Eq. (91)</xref>, 0btaining<disp-formula id="e97">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>F</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2a;</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msubsup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2a;</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(96)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>In order to reduce further the computational effort for TPS applications, assuming that in standard condition of ion beam radiotherapy the events inducing the saturation of complex DNA damages are rare, and hence <inline-formula id="inf332">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msubsup>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2a;</mml:mtext>
</mml:msubsup>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2248;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, the following approximation of <xref ref-type="disp-formula" rid="e41">Eq. (41)</xref> was derived [<xref ref-type="bibr" rid="B112">112</xref>]:<disp-formula id="e98">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>{</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>SMK</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:mfrac>
<mml:msup>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>SMK</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>SMK</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>}</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>SMK</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>SMK</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(97)</label>
</disp-formula>with<disp-formula id="e99">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>SMK</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2a;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(98)</label>
</disp-formula>
<disp-formula id="e100">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>SMK</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>:</mml:mo>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mn>0</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2a;</mml:mtext>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(99)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>Both DSMK and SMK models can reproduce the measured survival fractions, even for high-LET and high-dose irradiations, whereas the simple saturation-based MKM [<xref ref-type="bibr" rid="B20">20</xref>] predicts lower values for these irradiations due to the intrinsic ignorance of the stochastic nature of the cell nucleus specific energies (see <xref ref-type="fig" rid="F13">Figure 13</xref>). In particular, the DSMK model can account for the decrease in the <italic>&#x3b2;</italic> parameter observed in high-dose irradiations over 10&#xa0;Gy due to the saturation effect triggered by multiple hits of radiations to a domain.</p>
<fig id="F13" position="float">
<label>FIGURE 13</label>
<caption>
<p>The measured survival fractions of the HSG cell exposed to 3He, <bold>(A)&#x2013;(C)</bold>; 12C, <bold>(D)&#x2013;(F);</bold> and 20Ne-ion beams, <bold>(G)&#x2013;(I)</bold> at different LETs reported by Furusawa et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B109">109</xref>] (dots), compared with the estimations based on the modified SMK (solid curves) and the MKM (dashed curves). Experimental data taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B109">109</xref>]. Plot taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B112">112</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g013.tif"/>
</fig>
</sec>
</sec>
<sec id="s3-9">
<title>3.9 Extensions and Further Improvements</title>
<p>In recent years, a number of studies have been published reporting further refinements and extensions of the MKM. Among these are further improvement accounting of the non-Poissonian statistics [<xref ref-type="bibr" rid="B112">112</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B126">126</xref>], the inclusion of an explicit DNA modeling [<xref ref-type="bibr" rid="B69">69</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B70">70</xref>], the effect of a heterogeneous cell population including the cell-cycle variance [<xref ref-type="bibr" rid="B39">39</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B114">114</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B127">127</xref>], and the inclusion of non-target effects [<xref ref-type="bibr" rid="B128">128</xref>]. Extension of the model has been also proposed to compute quantities beyond the RBE, such as the oxygen enhancement ratio (OER) [<xref ref-type="bibr" rid="B37">37</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B38">38</xref>]. In the following of this section, some details about a selection of these developments are described.</p>
<sec id="s3-9-1">
<title>3.9.1 Oxygen Enhancement Ratio (OER) Modeling</title>
<p>Several experiments show that cellular oxygenation condition strongly affects their response to ionizing radiation. In particular, a significantly lower cell death rate is observed after exposure to ionizing radiation in the presence of a reduced concentration of oxygen in the cells, i.e., in hypoxic conditions. As clinically observed, solid tumors can contain oxygen-deficient regions, thus increasing their radioresistance and potentially leading to treatment failure [<xref ref-type="bibr" rid="B129">129</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B130">130</xref>]. An understanding of why high-LET radiations are so effective at overcoming tumor hypoxia [<xref ref-type="bibr" rid="B131">131</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B132">132</xref>] is also particularly relevant for the individualization and optimization of ion beam radiotherapy. For this purpose, attempts to extend the MKM to describe the dependence of the radiation effects on the oxygen concentration in cells and to model the oxygen enhancement ratio (OER) have been made [<xref ref-type="bibr" rid="B37">37</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B38">38</xref>].</p>
<p>It is interesting to note that these MKM-based approaches, although different, do not focus on OER modeling, a relative value, but directly on the prediction of hypoxic cell survival data, being the OER a derived quantity.</p>
<p>In [<xref ref-type="bibr" rid="B37">37</xref>], the reduction of lethal (<inline-formula id="inf333">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) and potentially lethal (<inline-formula id="inf334">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) damage due to the absence of oxygen is linked in the low-LET region to the phenomenological photon OER. This linking is realized through the application of an Alper and Flanders functional formalism [<xref ref-type="bibr" rid="B133">133</xref>] to add an explicit dependence to the oxygen concentration to the parameters <italic>&#x3bb;</italic> and <italic>&#x3ba;</italic> (<xref ref-type="disp-formula" rid="e28">Eq. 28</xref>) and the sizes of the domain and nucleus. In particular, the parameters <italic>&#x3bb;</italic> and <italic>&#x3ba;</italic> and the domain size are assumed to vary with the inverse of the photon OER while the nucleus size is assumed to be proportional to the photon OER as a function of oxygen concentration.</p>
<p>In [<xref ref-type="bibr" rid="B38">38</xref>], the general approach proposed by Wenzl and Wilkens [<xref ref-type="bibr" rid="B134">134</xref>] has been adapted to the amorphous track approach to the MKM [<xref ref-type="bibr" rid="B21">21</xref>] (the latter described in <xref ref-type="sec" rid="s3-6">Section 3.6</xref>). The inclusion of track model ultimately brings to the OER an explicit dependence on ion type while the Wenzl and Wilkens formalism brings an explicit dose and oxygen concentration dependence in the &#x3b1; and &#x3b2; parameters. These characteristics have been exploited, by integrating the model in a TPS, to evaluate the tumor control probability (TCP), to facilitate the identification of the optimal treatment conditions in terms of ion choice and dose fractionation in the presence of hypoxia.</p>
<p>The MKM-based OER models were verified against <italic>in vitro</italic> data from HSG, V79, and CHO cells in aerobic and hypoxic conditions, irradiated with different ion beams [<xref ref-type="bibr" rid="B109">109</xref>]. Examples of the model prediction vs. the experimental data are reported in <xref ref-type="fig" rid="F14">Figure 14</xref>.</p>
<fig id="F14" position="float">
<label>FIGURE 14</label>
<caption>
<p>
<bold>(Left)</bold> <inline-formula id="inf335">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mn>10</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mtext>%</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> values for oxic (closed symbols) and extremely hypoxic (open symbols) V79 cells as a function of dose-averaged LET [<xref ref-type="bibr" rid="B109">109</xref>]. The lines represent the MKM calculations (solid lines) and the hypoxia-adapted MKM calculations with parameters optimised for the V79 cell line (dashed lines). Plot from [<xref ref-type="bibr" rid="B37">37</xref>]. <bold>(Right)</bold> The OER as a function of the dose-averaged LET for the irradiation of HSG cells with different ions. The points represent the experimental data taken from Furusawa et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B109">109</xref>]. The continuous lines represent the OER simultaneously evaluated by means of the MKM-based model for He, C, and Ne. In the same plot, the OER calculated by other models is reported for comparison (non-continuous lines). The model by Scifoni et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B135">135</xref>] is associated with carbon ions only, while the model by Wenzl and Wilkens [<xref ref-type="bibr" rid="B134">134</xref>] is not associated with any specific ion. An evaluation with the model proposed in Antonovic [<xref ref-type="bibr" rid="B136">136</xref>] is also shown. Plot taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B38">38</xref>].</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g014.tif"/>
</fig>
</sec>
<sec id="s3-9-2">
<title>3.9.2. Non-Targeted Effects</title>
<p>In the majority of cell survival modeling approaches, it is assumed that biological effects of radiation are exclusively due to direct DNA damage resulting from the ionization caused by the incident radiation. In recent years, this assumption has been extensively challenged by considering a variety of indirect processes, also referred to as bystander or non-targeted effects (NTE) that significantly impact on the cellular response to the radiation [<xref ref-type="bibr" rid="B137">137</xref>]. NTEs have been interpreted as a result of intercellular communication with cell-killing signals between hit and non-hit cells [<xref ref-type="bibr" rid="B138">138</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B139">139</xref>], resulting in induced DNA damage in non-hit cells [<xref ref-type="bibr" rid="B140">140</xref>].</p>
<p>Attempts to derive kinetic equations to model the intercellular signaling which incorporates signal production and response kinetics have been made [<xref ref-type="bibr" rid="B141">141</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B142">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B143">143</xref>]. In recent studies, such as by Matsuya et al<italic>.</italic> [<xref ref-type="bibr" rid="B128">128</xref>], an integration of these signaling kinetic equations in the MKM has been proposed.</p>
<p>In this formulation, denoted integrated microdosimetric kinetic (IMK) model, the number of signaling activation events, <inline-formula id="inf336">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, in the domain is assumed to be a linear-quadratic function of the specific energy <italic>z</italic>. Thus, following the same procedure and the assumption of a Poisson statistics used to derive <xref ref-type="disp-formula" rid="e44 e45">Eqs (44), (45)</xref>, the dose dependent fraction of receiving cells that are activated is written as<disp-formula id="e101">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(100)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf337">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf338">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are the LQ coefficients of the signal activation process. The propagation of the cell-killing signal is modeled as a diffusion process with diffusion constant <italic>&#x3b8;</italic> and a simple exponential decay with a rate constant <italic>&#x3bb;</italic>. The signal concentration <inline-formula id="inf339">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>s</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, where <inline-formula id="inf340">
<mml:math>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
</mml:math>
</inline-formula> is a spatial position and <italic>t</italic> is time, can hence be obtained by solving the continuity equation:<disp-formula id="e102">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2202;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>s</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2202;</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b8;</mml:mi>
<mml:msup>
<mml:mo>&#x2207;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>s</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3bb;</mml:mi>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(101)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>In non-hit cells, the NTE sub-lethal lesions <inline-formula id="inf341">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are assumed to be induced in proportion to the signal concentration <inline-formula id="inf342">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>s</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and then converted to lethal lesions <inline-formula id="inf343">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> with the same constant rate <italic>a</italic> of <xref ref-type="disp-formula" rid="e27">Eq. (27)</xref> so that the number of sub-lethal lesions is written as<disp-formula id="e103">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mo>&#x2d9;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c1;</mml:mi>
<mml:mi>s</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:munder accentunder="true">
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:munder>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>t</mml:mi>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(102)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf344">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the constant rate for cell-killing signals reacting with the nucleus of non-hit cells, <inline-formula id="inf345">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3ba;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the number of sub-lethal lesions per domain caused by the signals, and <inline-formula id="inf346">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is a constant rate for repair in non-hit cells (in general, <inline-formula id="inf347">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2260;</mml:mo>
<mml:mi>r</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, i.e., the repair rates in target and non-target cells are different). In [<xref ref-type="bibr" rid="B128">128</xref>], the following functional form for the cell survival fraction by the NTE (<inline-formula id="inf348">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) has been proposed as an approximate solution of the previous equations<disp-formula id="e104">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>log</mml:mtext>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2329;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>n</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NTE</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x232a;</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>c</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mi>&#x3b4;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msup>
<mml:mi>e</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mi>D</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
</mml:msup>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(103)</label>
</disp-formula>where <italic>&#x3b4;</italic> is a function of the other parameters introduced in the former equations that characterize the intercellular signaling process.</p>
<p>In order to compute the cell survival probability S with the inclusion of both NTEs and targeted effects, an approximation is made in which it is assumed that the probability of interactions between sub-lethal lesions <inline-formula id="inf349">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> and <inline-formula id="inf350">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>x</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>I</mml:mi>
<mml:mi>I</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> in the domain is negligible. This assumption factorizes the two systems of <xref ref-type="disp-formula" rid="e27">Eqs (27)</xref> and <xref ref-type="disp-formula" rid="e102">(102)</xref> and hence considers the total cell survival as the product of <inline-formula id="inf351">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mtext>T</mml:mtext>
</mml:msub>
<mml:mo>&#xd7;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mtext>NT</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, where the survival for targeted cells, <inline-formula id="inf352">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>S</mml:mi>
<mml:mtext>T</mml:mtext>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, is given by <xref ref-type="disp-formula" rid="e43">Eq. (43)</xref>. <xref ref-type="fig" rid="F15">Figure 15</xref> shows an example of the fitting of the IMK model with experimental clonogenic data. It is interesting to note the possibility of the IMK model to account for deviations from the LQ formalism, reproducing the low-dose hypersensitivity behavior of cell response and evincing its relation with DNA repair mechanisms.</p>
<fig id="F15" position="float">
<label>FIGURE 15</label>
<caption>
<p>
<bold>(A)</bold> Comparison between the IMK model (<xref ref-type="disp-formula" rid="e103">Eq. 103</xref>), continuous gray line in the plot, and experimental medium transfer bystander effect (MTBE) cell survival data. <bold>(B)</bold> Fitting of the IMK model to experimental cell survival data for V79-379A. Plot taken from [<xref ref-type="bibr" rid="B128">128</xref>] (<ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/">http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/</ext-link>).</p>
</caption>
<graphic xlink:href="fphy-08-578492-g015.tif"/>
</fig>
</sec>
</sec>
</sec>
<sec id="s4">
<title>4 Other Models</title>
<p>
<list list-type="simple">
<list-item>
<p>This section presents alternative models to determine RBE based on microdosimeric approaches.</p>
</list-item>
</list>
</p>
<sec id="s4-1">
<title>4.1 RBE Weighting Functions</title>
<p>The microdosimetric RBE weighting function approach has been proposed initially by Menzel, Pihet, and Wambersie et al. [<xref ref-type="bibr" rid="B27">27</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B33">33</xref>] to compare the beam quality of different neutron [<xref ref-type="bibr" rid="B27">27</xref>] and proton [<xref ref-type="bibr" rid="B144">144</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B145">145</xref>] therapeutic installations using measured microdosimetric distributions of lineal energy. Based on previous studies on proton beams [<xref ref-type="bibr" rid="B146">146</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B147">147</xref>], this approach uses measured microdosimetric distributions of lineal energy, <italic>y</italic>, combined with an experimentally derived <italic>biological weighting function</italic>, for specific cell line and endpoints, <inline-formula id="inf353">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, to evaluate the RBE.</p>
<p>Let <inline-formula id="inf354">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>P</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> be the cellular response function for a population suffering the fraction of dose <inline-formula id="inf355">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>y</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> corresponding to the lineal energy <italic>y</italic>. <inline-formula id="inf356">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the dose probability density of <italic>y</italic> and can be evaluated as <inline-formula id="inf357">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mover accent="true">
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>&#xaf;</mml:mo>
</mml:mover>
</mml:mrow>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mi>f</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> [<xref ref-type="bibr" rid="B34">34</xref>]. The linear <italic>&#x3b1;</italic> parameter, interpreted as the biological effect <italic>E</italic> per unit dose, is expressed as<disp-formula id="e105">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mi>E</mml:mi>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mi>D</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mi>P</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>y</mml:mi>
</mml:mfrac>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>&#x2261;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(104)</label>
</disp-formula>where <italic>r</italic>(<italic>y</italic>) is defined as the response function. Therefore, the model is rigorously valid under the assumption of a low dose approximation where the cellular response function is linear.</p>
<p>
<italic>P</italic>(<italic>y</italic>) or directly <italic>r</italic>(<italic>y</italic>) is experimentally derived. A formulation for <italic>r</italic>(<italic>y</italic>) is given in the following [<xref ref-type="bibr" rid="B148">148</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B149">149</xref>]:<disp-formula id="e106">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c3;</mml:mi>
<mml:mi>E</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>[</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:mtext>exp</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msup>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mn>3</mml:mn>
</mml:msub>
<mml:msup>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mn>3</mml:mn>
</mml:msup>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>]</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(105)</label>
</disp-formula>where the <inline-formula id="inf358">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3c3;</mml:mi>
<mml:mi>E</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf359">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mn>1</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf360">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mn>2</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <inline-formula id="inf361">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>a</mml:mi>
<mml:mn>3</mml:mn>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> are parameters specific to the radiobiological end points and are independent on the quality of the radiation. These parameters are determined experimentally by fitting a set of different measurements of <inline-formula id="inf362">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> or <inline-formula id="inf363">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>i</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> using different irradiation modalities with different radiation qualities <inline-formula id="inf364">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1,2,3</mml:mn>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mo>&#x2026;</mml:mo>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>N</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>.</p>
<p>The set of relations that have to be fitted is hence<disp-formula id="e107">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>i</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msup>
<mml:mstyle displaystyle="true">
<mml:mo>&#x222b;</mml:mo>
</mml:mstyle>
<mml:mtext>&#x200b;</mml:mtext>
</mml:msup>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>d</mml:mi>
<mml:mi>i</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mtext>d</mml:mtext>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>;</mml:mo>
<mml:mtext>&#x2009;</mml:mtext>
<mml:mi>i</mml:mi>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mo>&#x2026;</mml:mo>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>N</mml:mi>
<mml:mo>.</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(106)</label>
</disp-formula>
</p>
<p>The solution of the system of <xref ref-type="disp-formula" rid="e106">Eq. (106)</xref> can be obtained with different methods, such as non-parametric multi-objective optimization methods [<xref ref-type="bibr" rid="B150">150</xref>] or iterative procedures [<xref ref-type="bibr" rid="B40">40</xref>] through which an initial guess function <inline-formula id="inf365">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mi>r</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mi>y</mml:mi>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is iteratively updated to best fit <xref ref-type="disp-formula" rid="e106">Eq. (106)</xref>.</p>
</sec>
<sec id="s4-2">
<title>4.2 The Repair&#x2013;Misrepair&#x2013;Fixation (RMF) Model</title>
<p>The repair&#x2013;misrepair&#x2013;fixation (RMF) model combines the RMR and LPL models, adding the consideration of intra- and inter-track<xref ref-type="fn" rid="FN2">
<sup>2</sup>
</xref> binary misrepair to predict the biological effect of LET [<xref ref-type="bibr" rid="B24">24</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B25">&#x2013;</xref>
<xref ref-type="bibr" rid="B26">26</xref>]. The RMF model considers the entire cell nucleus as the volume for pairwise DSB interactions. In the RMF model, a coupled system of nonlinear ordinary differential equations is used to model the time-dependent kinetics of DSB induction, rejoining, and pairwise DSB interaction to form lethal (and nonlethal) chromosome damage. The model treats initial DSB formation as a compound Poisson process and postulates a first-order repair term that gives rise to exponential rejoining kinetics for most DSB (<inline-formula id="inf366">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x3e;</mml:mo>
<mml:mn>98</mml:mn>
<mml:mtext>%</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) and a second-order (quadratic) term to account for the small subset of the initial DSB (<inline-formula id="inf367">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mo>&#x3c;</mml:mo>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mtext>%</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) that undergo pairwise DSB interactions to form an exchange.</p>
<p>An LQ approximation of the solution of the RMF system of differential equations can be expressed as follows [<xref ref-type="bibr" rid="B24">24</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B25">25</xref>]:<disp-formula id="e108">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mn>1</mml:mn>
<mml:mo>&#x2b;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mn>2</mml:mn>
<mml:mrow>
<mml:mi>R</mml:mi>
<mml:msub>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x2212;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mo>(</mml:mo>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:mrow>
<mml:mo>)</mml:mo>
</mml:mrow>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(107)</label>
</disp-formula>
<disp-formula id="e109">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:mfrac>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:mfrac>
<mml:mo>,</mml:mo>
</mml:mrow>
</mml:math>
<label>(108)</label>
</disp-formula>where <inline-formula id="inf368">
<mml:math>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
</mml:math>
</inline-formula> is the initial number of DBS per gray per giga base pair (Gy<sup>&#x2212;1</sup> Gbp<sup>&#x2212;1</sup>) and <inline-formula id="inf369">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the frequency-average specific energy evaluated in the nucleus (see <xref ref-type="disp-formula" rid="e9">Eq. 9</xref>), for the particle radiation. The suffix <italic>X</italic> indicates the same quantities for the reference photon radiation. <inline-formula id="inf370">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b1;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, <inline-formula id="inf371">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>, and <italic>R</italic> are defined in <xref ref-type="disp-formula" rid="e51">Eq. (51)</xref>, while the ratio <inline-formula id="inf372">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:mo>/</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mtext>&#x3a3;</mml:mtext>
<mml:mi>X</mml:mi>
</mml:msub>
<mml:mo>&#x3d;</mml:mo>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>DSB</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be interpreted as the RBE for DSB induction.</p>
<p>From <xref ref-type="disp-formula" rid="e107">Eq. (107)</xref>, it follows that the radiation response of a cell exposed to a low- or high-LET radiation is uniquely determined by one microdosimetric parameter (<inline-formula id="inf373">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) and two biological parameters (<inline-formula id="inf374">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>DSB</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula>) and <italic>R</italic>. <inline-formula id="inf375">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> can be derived from microdosimetric measurements or computed via Monte Carlo simulations. Implicit in the determination of <inline-formula id="inf376">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mi>z</mml:mi>
<mml:mrow>
<mml:mi>n</mml:mi>
<mml:mo>,</mml:mo>
<mml:mi>F</mml:mi>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is the knowledge of the size of the nucleus. For a spherical water target of diameter <italic>d</italic>, the frequency-average specific energy can be approximated by <xref ref-type="disp-formula" rid="e20">Eq. (20)</xref>. A complication arises from the fact that, in general, <inline-formula id="inf377">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>DSB</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> also strongly depends on particle type and kinetic energy (and thus LET or lineal energy) although it is considered to be the same among all eukaryotes. Consequently, <italic>R</italic> is basically left as the main parameter of the RMF is needed to discriminate the radiation response among different cell lines (compare also the MKM formulation, <xref ref-type="disp-formula" rid="e53">Eq. 53</xref>).</p>
<p>From a practical point of view, <inline-formula id="inf378">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mrow>
<mml:mtext>DSB</mml:mtext>
</mml:mrow>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> is obtained and stored in a look-up table as a function of particle type and kinetic energy by means of Monte Carlo computations. The MCDS Monte Carlo code [<xref ref-type="bibr" rid="B151">151</xref>, <xref ref-type="bibr" rid="B152">152</xref>], which is able to simulate also the dependence on the oxygen concentration, is typically used in these computations, so that the RMF has been also used to predict the OER [<xref ref-type="bibr" rid="B153">153</xref>] along with the clonogenic data [<xref ref-type="bibr" rid="B25">25</xref>] and DSB induction estimates [<xref ref-type="bibr" rid="B24">24</xref>] for ion irradiations.</p>
<p>In panel (b) of <xref ref-type="fig" rid="F12">Figure 12</xref>, the RMF prediction of the <inline-formula id="inf379">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:msub>
<mml:mrow>
<mml:mtext>RBE</mml:mtext>
</mml:mrow>
<mml:mi>&#x3b2;</mml:mi>
</mml:msub>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> compared with experimental data and the evaluations of other models is reported. It is worth noting that the RMF model predicts an increasing <italic>&#x3b2;</italic> for increasing LET (see <xref ref-type="disp-formula" rid="e107">Eq. 107</xref>). This is in contrast with other models, such as the LEM, which predict a decreasing <italic>&#x3b2;</italic>, or the MKM, which, depending on the specific formulation, predicts both a constant and a decreasing <italic>&#x3b2;</italic>.</p>
<p>The RMF has been also implemented in a TPS to evaluate the 3D RBE distribution in irradiated patients [<xref ref-type="bibr" rid="B154">154</xref>]. It is interesting to note that one of the appealing aspects of the RMF for TPS studies is that the specific response of the tissue, both healthy and tumoral, is explicitly determined by a single parameter, <italic>R</italic>. This is a simplification, but allows to study the effect of the specificity of the tissue response in a direct way, also allowing for a distribution of <italic>R</italic> values and hence easily accounting for the variability and the uncertainty associated to this clinical parameter.</p>
</sec>
</sec>
<sec id="s5">
<title>5 Summary</title>
<p>In clinical treatment planning, the RBE has to be calculated by radiobiological mathematical models, which, in spite of all validation efforts, still involve significant sources of uncertainty.</p>
<p>The aim of this review was to present the theoretical aspects of a selection of radiobiological models that emphasize the link of <italic>in vitro</italic> and <italic>in vivo</italic> radiobiological outcomes, such as the RBE, to microdosimetric experimental data. We approached these models through a conceptual sketch of their assumptions, highlighting the continuity and leaps of their mathematical formulations. For each model, we addressed the limit of applicability and eventual improvements and the link of their input parameters to experimental observables.</p>
<p>A particular emphasis to the microdosimetric kinetic (MKM)-based models has been given. Starting from its first seminal formulation by Hawkins [<xref ref-type="bibr" rid="B18">18</xref>], the MKM has represented an effective approach to link the microdosimetric quantities, which describe the quality of the radiation, to the radiobiological effects and, at present, it is one of the most widely used models to evaluate the RBE in both research and clinical applications. The MKM approach for RBE evaluations has gained a particular interest in recent years, with the appearance of different studies aimed to improve the accuracy of the model and to extend its range of applicability in different biological contexts, such as the OER prediction and non-target effects.</p>
<p>Although sharing similar theoretical bases, the MKM-based models make different assumptions and approximations in their implementation. Based on these differences, the models considered in this review (including also the RMF model) make, in particular, different predictions in the dependence of <italic>&#x3b2;</italic> on particle LET and the RBE for cell survival in the overkill regime, for particles with a <inline-formula id="inf380">
<mml:math>
<mml:mrow>
<mml:mtext>LET</mml:mtext>
<mml:mi mathvariant="normal">&#x2273;</mml:mi>
<mml:mn>150</mml:mn>
</mml:mrow>
</mml:math>
</inline-formula> keV/&#x3bc;m.</p>
<p>Two main aspects of the considered models, where recent efforts have brought interesting insight, and where further future studies could bring potential improvements, could be identified. One aspect is the ascertainment of a more accurate link of the theoretical descriptions to specific cellular mechanisms of DNA damage induction and its evolution, exploiting also information from nanodosimetric data. Another aspect is to improve the theoretical statistical description of the involved processes, be them either the stochastic nature of the energy deposition or the stochastic nature of the cell response to the irradiation.</p>
<p>Future comparisons of model predictions with experimental data are hence needed to fully discriminate among competing mechanisms to be incorporated for the improvement of these models to evaluate the RBE.</p>
</sec>
</body>
<back>
<sec id="s6">
<title>Author Contributions</title>
<p>VB and AA have provided a critical interpretation of the theoretical aspects of each model and its applications, deciding structure and principal contents of this review. They have cured the links with experimental data underlining limitations and strengths of each approach. The experience and accuracy of AA have leaded the entire work. FG has principally handled the mathematical aspects of the work, his help has been precious in revising notation and clarifying model formulation. ES has helped particularly in the general parts and introduction and has given also his valuable opinion on the structure and contents. MM and FT have given a contribution to experimental links, CT has supervised.</p>
</sec>
<sec id="s7">
<title>Funding</title>
<p>This work has been partially funded by MoVeIT, NEPTUNE INFN CSN5 projects, and Fondazione CARITRO Cassa di Risparmio di Trento e Rovereto.</p>
</sec>
<sec id="s8" sec-type="COI-statement">
<title>Conflict of Interest</title>
<p>The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.</p>
</sec>
<fn-group>
<fn id="FN1">
<label>1</label>
<p>National Institute of Radiological Sciences (NIRS, Chiba, Japan).</p>
</fn>
<fn id="FN2">
<label>2</label>
<p>Intratrack binary misrepair occurs when an energy deposition along the track forms two or more DSBs that interact in pairwise mode to form an exchange. Intertrack, instead, is a binary misrepair arising from the pairwise interaction of break ends associated with DSBs that were formed by two separate radiation tracks through a cell.</p>
</fn>
</fn-group>
<ref-list>
<title>References</title>
<ref id="B1">
<label>1.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Durante</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Orecchia</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Loeffler</surname>
<given-names>JS</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Charged-particle therapy in cancer: clinical uses and future perspectives</article-title>. <source>Nat Rev Clin Oncol</source> (<year>2017</year>) <volume>14</volume>:<fpage>483</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/nrclinonc.2017.30</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B2">
<label>2.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Durante</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Loeffler</surname>
<given-names>JS</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Charged particles in radiation oncology</article-title>. <source>Nat Rev Clin Oncol</source> (<year>2010</year>) <volume>7</volume>:<fpage>37</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/nrclinonc.2009.183</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B3">
<label>3.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kanai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furusawa</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fukutsu</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Itsukaichi</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Eguchi-Kasai</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ohara</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Irradiation of mixed beam and design of spread-out Bragg peak for heavy-ion radiotherapy</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1997</year>) <volume>147</volume>:<fpage>78</fpage>&#x2013;<lpage>85</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B4">
<label>4.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kanai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Endo</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Minohara</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Miyahara</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Koyama-Ito</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tomura</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Biophysical characteristics of HIMAC clinical irradiation system for heavy-ion radiation therapy</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>1999</year>) <volume>44</volume>: <fpage>201</fpage>&#x2013;<lpage>10</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B5">
<label>5.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>KawachiMatsufuji</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Mizoe</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kamada</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Baba</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kato</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kato</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Overview of clinical experiences on carbon ion radiotherapy at NIRS</article-title>. <source>Radiother Oncol</source> (<year>2004</year>) <volume>73</volume>(<issue>Suppl 2</issue>) <fpage>S41</fpage>&#x2013;<lpage>9</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/s0167-8140(04)80012-4</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B6">
<label>6.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>MiyamotoTsuji</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Wambersie</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Octave-Prignot</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>De Coster</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
<name>
<surname>Gr&#xe9;goire</surname>
<given-names>V</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Radiobiological characterisation of clinical beams: importance for the quality assurance (QA) programme in ion beam therapy</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>2006</year>) <volume>9</volume>:<fpage>173</fpage>&#x2013;<lpage>178</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1080/713844023</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B7">
<label>7.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Carabe</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Moteabbed</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Depauw</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Schuemann</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Paganetti</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Range uncertainty in proton therapy due to variable biological effectiveness</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2012</year>) <volume>57</volume>:<fpage>1159</fpage>&#x2013;<lpage>72</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/57/5/1159</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B8">
<label>8.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Wedenberg</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Toma-Dasu</surname>
<given-names>I</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Disregarding RBE variation in treatment plan comparison may lead to bias in favor of proton plans</article-title>. <source>Med Phys</source> (<year>2014</year>) <volume>41</volume>:<fpage>091706</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1118/1.4892930</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B9">
<label>9.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Jones</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Towards achieving the full clinical potential of proton therapy by inclusion of LET and RBE models</article-title>. <source>Cancers</source> (<year>2015</year>) <volume>7</volume>:<fpage>460</fpage>&#x2013;<lpage>80</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.3390/cancers7010460</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B10">
<label>10.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>McNamara</surname>
<given-names>AL</given-names>
</name>
<name>
<surname>Schuemann</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Paganetti</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A phenomenological relative biological effectiveness (RBE) model for proton therapy based on all published <italic>in vitro</italic> cell survival data</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2015</year>) <volume>60</volume>:<fpage>8399</fpage>&#x2013;<lpage>416</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/60/21/8399</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B11">
<label>11.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kraft</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A parameter-free track structure model for heavy ion action cross sectionsBiophysical modelling of radiation effects</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1997</year>) <volume>147</volume>:<fpage>78</fpage>&#x2013;<lpage>85</lpage> (<year>1992</year>). </citation>
</ref>
<ref id="B12">
<label>12.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kraft</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Track structure and the calculation of biological effects of heavy charged particles</article-title>. <source>Adv Space Res</source> (<year>1996</year>) <volume>18</volume>:<fpage>5</fpage>&#x2013;<lpage>14</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/0273-1177(95)00784-c</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B13">
<label>13.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kellerer</surname>
<given-names>AM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kraft-Weyrather</surname>
<given-names>W</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kraft</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Computation of cell survival in heavy ion beams for therapy. The model and its approximation</article-title>. <source>Radiat Environ Biophys</source> (<year>1997</year>) <volume>36</volume>:<fpage>59</fpage>&#x2013;<lpage>66</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/s004110050055</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B14">
<label>14.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Els&#xe4;sser</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Cluster effects within the local effect model</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2007</year>) <volume>167</volume>:<fpage>319</fpage>&#x2013;<lpage>29</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/RR0467.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B15">
<label>15.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Els&#xe4;sser</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kr&#xe4;mer</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Accuracy of the local effect model for the prediction of biologic effects of carbon ion beams <italic>in vitro</italic> and <italic>in vivo</italic>
</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>2008</year>) <volume>71</volume>:<fpage>866</fpage>&#x2013;<lpage>72</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.ijrobp.2008.02.037</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B16">
<label>16.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Els&#xe4;sser</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Weyrather</surname>
<given-names>WK</given-names>
</name>
<name>
<surname>Friedrich</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Durante</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Iancu</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kr&#xe4;mer</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Quantification of the relative biological effectiveness for ion beam radiotherapy: direct experimental comparison of proton and carbon ion beams and a novel approach for treatment planning</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>2010</year>) <volume>78</volume>:<fpage>1177</fpage>&#x2013;<lpage>83</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.ijrobp.2010.05.014</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B17">
<label>17.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>ScholzKragl</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>U</given-names>
</name>
<name>
<surname>Els&#xe4;sser</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Durante</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Calculation of the biological effects of ion beams based on the microscopic spatial damage distribution pattern</article-title>. <source>Int J Radiat Biol</source> (<year>2012</year>) <volume>88</volume>:<fpage>103</fpage>&#x2013;<lpage>7</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.3109/09553002.2011.611213</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B18">
<label>18.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>RB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A statistical theory of cell killing by radiation of varying linear energy transfer</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1994</year>) <volume>140</volume>:<fpage>366</fpage>&#x2013;<lpage>74</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B19">
<label>19.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>RB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A microdosimetric-kinetic model for the effect of non-Poisson distribution of lethal lesions on the variation of RBE with LET</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2003</year>) <volume>160</volume>:<fpage>61</fpage>&#x2013;<lpage>9</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/rr3010</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B20">
<label>20.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kase</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsumoto</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furusawa</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Okamoto</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Asaba</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Microdosimetric measurements and estimation of human cell survival for heavy-ion beams</article-title>. <source>Radiat Res</source> <volume>166</volume> (<year>2006</year>) <fpage>629</fpage>&#x2013;<lpage>38</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/RR0536.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B21">
<label>21.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>ShinodaSakama</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsufuji</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furusawa</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Els&#xe4;sser</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Biophysical calculation of cell survival probabilities using amorphous track structure models for heavy-ion irradiation</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2007</year>) <volume>53</volume>:<fpage>37</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/53/1/003</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B22">
<label>22.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Sato</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furusawa</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Cell survival fraction estimation based on the probability densities of domain and cell nucleus specific energies using improved microdosimetric kinetic models</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2012</year>) <volume>178</volume>:<fpage>341</fpage>&#x2013;<lpage>56</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/rr2842.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B23">
<label>23.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Manganaro</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Russo</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Cirio</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Dalmasso</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Giordanengo</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Monaco</surname>
<given-names>V</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>A Monte Carlo approach to the microdosimetric kinetic model to account for dose rate time structure effects in ion beam therapy with application in treatment planning simulations</article-title>. <source>Med Phys</source> (<year>2017</year>) <volume>44</volume>:<fpage>1577</fpage>&#x2013;<lpage>89</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1002/mp.12133</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B24">
<label>24.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>AttiliMuraro</surname>
<given-names>DJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Stewart</surname>
<given-names>RD</given-names>
</name>
<name>
<surname>Semenenko</surname>
<given-names>VA</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sandison</surname>
<given-names>GA</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Combined use of Monte Carlo DNA damage simulations and deterministic repair models to examine putative mechanisms of cell killing</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2008</year>) <volume>169</volume>:<fpage>447</fpage>&#x2013;<lpage>59</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/RR1046.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B25">
<label>25.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Frese</surname>
<given-names>MC</given-names>
</name>
<name>
<surname>Yu</surname>
<given-names>VK</given-names>
</name>
<name>
<surname>Stewart</surname>
<given-names>RD</given-names>
</name>
<name>
<surname>Carlson</surname>
<given-names>DJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A mechanism-based approach to predict the relative biological effectiveness of protons and carbon ions in radiation therapy</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>2012</year>) <volume>83</volume>:<fpage>442</fpage>&#x2013;<lpage>50</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.ijrobp.2011.06.1983</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B26">
<label>26.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Stewart</surname>
<given-names>RD</given-names>
</name>
<name>
<surname>Carlson</surname>
<given-names>DJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Butkus</surname>
<given-names>MP</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Friedrich</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A comparison of mechanism-inspired models for particle relative biological effectiveness (RBE)</article-title>. <source>Med Phys</source> (<year>2018</year>) <volume>45</volume>:<fpage>e925</fpage>&#x2013;<lpage>2</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1002/mp.13207</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B27">
<label>27.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Pihet</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Menzel</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Schmidt</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Beauduin</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Wambersie</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Biological weighting function for RBE specification of neutron therapy beams. Intercomparison of 9 European centres</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>1990</year>) <volume>31</volume>:<fpage>437</fpage>&#x2013;<lpage>42</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B28">
<label>28.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Menzel</surname>
<given-names>HG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Pihet</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Wambersie</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Microdosimetric specification of radiation quality in neutron radiation therapy</article-title>. <source>Int J Radiat Biol</source> (<year>1990</year>) <volume>57</volume>:<fpage>865</fpage>&#x2013;<lpage>83</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1080/09553009014550991</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B29">
<label>29.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Wambersie</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Pihet</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Menzel</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The role of microdosimetry in radiotherapy</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>1990</year>) <volume>31</volume>:<fpage>421</fpage>&#x2013;<lpage>32</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B30">
<label>30.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Wambersie</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Contribution of microdosimetry to the specification of neutron beam quality for the choice of the clinical RBE&#x2019;in fast neutron therapy</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>1994</year>) <volume>52</volume>:<fpage>453</fpage>&#x2013;<lpage>60</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B31">
<label>31.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Gerlach</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Roos</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kellerer</surname>
<given-names>AM</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Heavy ion RBE and microdosimetric spectra</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>2002</year>) <volume>99</volume>:<fpage>413</fpage>&#x2013;<lpage>8</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/oxfordjournals.rpd.a006821</pub-id>A </citation>
</ref>
<ref id="B32">
<label>32.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Wambersie</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hendry</surname>
<given-names>JH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Andreo</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>DeLuca</surname>
<given-names>PM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Gahbauer</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Menzel</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>The RBE issues in ion-beam therapy: conclusions of a joint IAEA/ICRU working group regarding quantities and units</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> <volume>122</volume> (<year>2006</year>) <fpage>463</fpage>&#x2013;<lpage>70</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/rpd/ncl447</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B33">
<label>33.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Whitmore</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sato</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsuya</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kase</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Magrin</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Verona</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Development of a new microdosimetric biological weighting function for the RBE10 assessment in case of the V79 cell line exposed to ions from 1H to 238U</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2020</year>) <volume>27</volume>:<fpage>87</fpage>&#x2013;<lpage>123</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1361-6560/abbf96</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B34">
<label>34.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Booz</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Braby</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Coyne</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kliauga</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Lindborg</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Menzel</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <source>Journal of the International Commission on radiation Units and measurements. NP&#x2013;NP</source> (<year>1983</year>). <comment>Report 36</comment>.</citation>
</ref>
<ref id="B35">
<label>35.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kellerer</surname>
<given-names>AM</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Fundamentals of microdosimetry</article-title>. <source>Dosim Ion Radiat</source> (<year>1985</year>) <volume>1</volume>:<fpage>77</fpage>&#x2013;<lpage>162</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B36">
<label>36.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Inaniwa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furukawa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kase</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsufuji</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Toshito</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsumoto</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Treatment planning for a scanned carbon beam with a modified microdosimetric kinetic model</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2010</year>) <volume>55</volume>:<fpage>6721</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/55/22/008</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B37">
<label>37.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>NodaFurusawa</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hirayama</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Inaniwa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kitagawa</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsufuji</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Noda</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Adaptation of the microdosimetric kinetic model to hypoxia</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2016</year>) <volume>61</volume>:<fpage>7586</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/61/21/7586</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B38">
<label>38.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Strigari</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Torriani</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Manganaro</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Inaniwa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Dalmasso</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Cirio</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Tumour control in ion beam radiotherapy with different ions in the presence of hypoxia: an oxygen enhancement ratio model based on the microdosimetric kinetic model</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2018</year>) <volume>63</volume>:<fpage>065012</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1575/1912/bco-dmo.712761.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B39">
<label>39.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Matsuya</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>McMahon</surname>
<given-names>SJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tsutsumi</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sasaki</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Okuyama</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Yoshii</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group>
<article-title> Investigation of dose-rate effects and cell-cycle distribution under protracted exposure to ionizing radiation for various dose-rates</article-title>. <source>Sci Rep</source> (<year>2018a</year>) <volume>8</volume>:<fpage>8287</fpage>&#x2013;<lpage>14</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/s41598-018-26556-5</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B40">
<label>40.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>DateMori</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Cosgrove</surname>
<given-names>V</given-names>
</name>
<name>
<surname>Denis</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Gueulette</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Mazal</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Menzel</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Radiobiological effectiveness of radiation beams with broad LET spectra: microdosimetric analysis using biological weighting functions</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>1994</year>) <volume>52</volume>:<fpage>347</fpage>&#x2013;<lpage>52</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B41">
<label>41.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Rossi</surname>
<given-names>HH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Zaider</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Elements of microdosimetry</article-title>. <source>Med Phys</source> (<year>1991</year>) <volume>18</volume>:<fpage>1085</fpage>&#x2013;<lpage>92</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1118/1.596616</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B42">
<label>42.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Zaider</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rossi</surname>
<given-names>BHH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Zaider</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <source>Microdosimetry and its applications</source>. <publisher-loc>Berlin</publisher-loc>: <publisher-name>Springer</publisher-name> (<year>1996</year>). </citation>
</ref>
<ref id="B43">
<label>43.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Lindborg</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Waker</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
</person-group>. <source>Microdosimetry: experimental methods and applications</source>. <publisher-loc>Boca Raton</publisher-loc>: <publisher-name>CRC Press</publisher-name> (<year>2017</year>).</citation>
</ref>
<ref id="B44">
<label>44.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Wilson</surname>
<given-names>KS</given-names>
</name>
<name>
<surname>Field</surname>
<given-names>SB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Measurement of LET spectra using a spherical tissue-equivalent proportional counter</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>1970</year>) <volume>15</volume>:<fpage>657</fpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B45">
<label>45.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Lindborg</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kyll&#xf6;nen</surname>
<given-names>JE</given-names>
</name>
<name>
<surname>Beck</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bottollier-Depois</surname>
<given-names>JF</given-names>
</name>
<name>
<surname>Gerdung</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Grillmaier</surname>
<given-names>RE</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>The use of TEPC for reference dosimetry</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>1999</year>) <volume>86</volume> <fpage>285</fpage>&#x2013;<lpage>8</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/oxfordjournals.rpd.a032959</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B46">
<label>46.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Schrewe</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Khvostunov</surname>
<given-names>IK</given-names>
</name>
<name>
<surname>Cucinotta</surname>
<given-names>FA</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The response of tissue-equivalent proportional counters to heavy ions</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2002</year>) <volume>157</volume>:<fpage>435</fpage>&#x2013;<lpage>45</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/0033-7587(2002)157[0435:trotep]2.0.co;2</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B47">
<label>47.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Conte</surname>
<given-names>V</given-names>
</name>
<name>
<surname>Moro</surname>
<given-names>D</given-names>
</name>
<name>
<surname>Grosswendt</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
<name>
<surname>Colautti</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Lineal energy calibration of mini tissue-equivalent gas-proportional counters (TEPC)</article-title>. <source>AIP Conf Proc Am Inst Phys</source> (<year>2013</year>) <volume>1530</volume>:<fpage>171</fpage>&#x2013;<lpage>8</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.3403/30106322u</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B48">
<label>48.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Bradley</surname>
<given-names>PD</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rosenfeld</surname>
<given-names>AB</given-names>
</name>
<name>
<surname>Zaider</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Solid state microdosimetry</article-title>. <source>Nucl Instrum Methods Phys Res B</source> (<year>2001</year>) <volume>184</volume>:<fpage>135</fpage>&#x2013;<lpage>57</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.3403/30106322</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B49">
<label>49.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Rosenfeld</surname>
<given-names>AB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Novel detectors for silicon based microdosimetry, their concepts and applications</article-title>. <source>Nucl Instrum Methods Phys Res Sect A Accel Spectrom Detect Assoc Equip</source> (<year>2016</year>) <volume>809</volume>:<fpage>156</fpage>&#x2013;<lpage>70</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.nima.2015.08.059</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B50">
<label>50.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Byun</surname>
<given-names>SH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Spirou</surname>
<given-names>GM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hanu</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Prestwich</surname>
<given-names>WV</given-names>
</name>
<name>
<surname>Waker</surname>
<given-names>AJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Simulation and first test of a microdosimetric detector based on a thick gas electron multiplier</article-title>. <source>IEEE Trans Nucl Sci</source> (<year>2009</year>) <volume>56</volume>:<fpage>1108</fpage>&#x2013;<lpage>13</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1109/tns.2008.2009214</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B51">
<label>51.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Orchard</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Chin</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Prestwich</surname>
<given-names>W</given-names>
</name>
<name>
<surname>Waker</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Byun</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Development of a thick gas electron multiplier for microdosimetry</article-title>. <source>Nucl Instrum Methods Phys Res Sect A Accel Spectrom Detect Assoc Equip</source> (<year>2011</year>) <volume>638</volume>:<fpage>122</fpage>&#x2013;<lpage>6</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.nima.2011.01.179</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B52">
<label>52.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Schuhmacher</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Dangendorf</surname>
<given-names>V</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Experimental tools for track structure investigations: new approaches for dosimetry and microdosimetry</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>2002</year>) <volume>99</volume>:<fpage>317</fpage>&#x2013;<lpage>23</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/oxfordjournals.rpd.a006793</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B53">
<label>53.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Braby</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Experimental microdosimetry: history, applications and recent technical advances</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>2015</year>) <volume>166</volume>:<fpage>3</fpage>&#x2013;<lpage>9</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/rpd/ncv137</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B54">
<label>54.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Magrin</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A method to convert spectra from slab microdosimeters in therapeutic ion-beams to the spectra referring to microdosimeters of different shapes and material</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2018</year>) <volume>63</volume>:<fpage>215021</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1361-6560/aae655</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B55">
<label>55.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Bolst</surname>
<given-names>D</given-names>
</name>
<name>
<surname>Guatelli</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tran</surname>
<given-names>LT</given-names>
</name>
<name>
<surname>Chartier</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Lerch</surname>
<given-names>ML</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsufuji</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Correction factors to convert microdosimetry measurements in silicon to tissue in 12C ion therapy</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2017</year>) <volume>62</volume>:<fpage>2055</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1361-6560/aa5de5</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B56">
<label>56.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kase</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
</person-group>. <source>The dosimetry of ionizing radiation</source>. <publisher-name>Elsevier</publisher-name> (<year>2012</year>).</citation>
</ref>
<ref id="B57">
<label>57.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kellerer</surname>
<given-names>AM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rossi</surname>
<given-names>HH</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The theory of dual radiation action</article-title>. <source>Curr Top Radiat Res</source> (<year>1972</year>) <volume>8</volume>:<fpage>85</fpage>&#x2013;<lpage>158</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/RRAV17.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B58">
<label>58.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kellerer</surname>
<given-names>AM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rossi</surname>
<given-names>HH</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A generalized formulation of dual radiation action</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1978</year>) <volume>75</volume>:<fpage>471</fpage>&#x2013;<lpage>88</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B59">
<label>59.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Tobias</surname>
<given-names>CA</given-names>
</name>
</person-group>. <source>The repair&#x2013;misrepair model of cell survival</source>. <publisher-loc>Berlin</publisher-loc>: <publisher-name>Springer</publisher-name>. (<year>1980</year>).</citation>
</ref>
<ref id="B60">
<label>60.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Tobias</surname>
<given-names>CA</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The repair-misrepair model in radiobiology: comparison to other models</article-title>. <source>Radiat Res Suppl</source> (<year>1985</year>) <volume>8</volume>:<fpage>S77</fpage>&#x2013;<lpage>95</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B61">
<label>61.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Curtis</surname>
<given-names>SB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Lethal and potentially lethal lesions induced by radiation--a unified repair model</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1986</year>) <volume>106</volume>:<fpage>252</fpage>&#x2013;<lpage>70</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B62">
<label>62.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Curtis</surname>
<given-names>SB</given-names>
</name>
</person-group>. <source>Quantitative mathematical models in radiation biology</source>. <source>The lethal and potentially lethal model&#x2014;a review and recent development</source>. <publisher-loc>Berlin</publisher-loc>: <publisher-name>Springer</publisher-name>. (<year>1988</year>). p. <fpage>137</fpage>&#x2013;<lpage>46</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B63">
<label>63.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Sch&#xfc;rmann</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Vogel</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ebel</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bald</surname>
<given-names>I</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The physico-chemical basis of DNA radiosensitization: implications for cancer radiation therapy</article-title>. <source>Chem A Eur J</source> (<year>2018</year>) <volume>24</volume>:<fpage>10271</fpage>&#x2013;<lpage>9</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1002/chem.201884161</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B64">
<label>64.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Van Houten</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
<name>
<surname>Santa-Gonzalez</surname>
<given-names>GA</given-names>
</name>
<name>
<surname>Camargo</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>DNA repair after oxidative stress: current challenges</article-title>. <source>Curr Opin Toxicol</source> (<year>2018</year>) <volume>7</volume>:<fpage>9</fpage>&#x2013;<lpage>16</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.cotox.2017.10.009</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B65">
<label>65.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Lea</surname>
<given-names>DE</given-names>
</name>
<name>
<surname>Catcheside</surname>
<given-names>DG</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The mechanism of the induction by radiation of chromosome aberrations in Tradescantia</article-title>. <source>J Genet</source> (<year>1942</year>) <volume>12</volume>:<fpage>60</fpage>&#x2013;<lpage>9</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/BF02982830</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B66">
<label>66.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kuang</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Nagy</surname>
<given-names>JD</given-names>
</name>
<name>
<surname>Eikenberry</surname>
<given-names>SE</given-names>
</name>
</person-group>. <source>Introduction to mathematical oncology</source>. <publisher-loc>Boca Raton</publisher-loc>: <publisher-name>CRC Press</publisher-name> (<year>2016</year>).</citation>
</ref>
<ref id="B67">
<label>67.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A microdosimetric-kinetic model of cell death from exposure to ionizing radiation of any LET, with experimental and clinical applications</article-title>. <source>Int J Radiat Biol</source> (<year>1996</year>) <volume>69</volume>:<fpage>739</fpage>&#x2013;<lpage>55</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1080/095530096145481</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B68">
<label>68.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>RB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A microdosimetric-kinetic theory of the dependence of the RBE for cell death on LET</article-title>. <source>Med Phys</source> (<year>1998</year>) <volume>25</volume>:<fpage>1157</fpage>&#x2013;<lpage>70</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1118/1.598307</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B69">
<label>69.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Matsuya</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ohtsubo</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tsutsumi</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sasaki</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Yamazaki</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Date</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Quantitative estimation of DNA damage by photon irradiation based on the microdosimetric-kinetic model</article-title>. <source>J Radiat Res</source> (<year>2014</year>) <volume>55</volume>:<fpage>484</fpage>&#x2013;<lpage>93</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/jrr/rrt222</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B70">
<label>70.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Chen</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Li</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Li</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>Qiu</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Wu</surname>
<given-names>Z</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A modified microdosimetric kinetic model for relative biological effectiveness calculation</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2017</year>) <volume>63</volume>:<lpage>015008</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1118/1.4958000</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B71">
<label>71.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Manganaro</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
</person-group>. <source>Dose delivery time structure effects in particle therapy: development of a time-resolved microdosimetric-kinetic model and implementation of spatiotemporal treatment plan optimization</source>. [<comment>Ph.D. thesis</comment>]. <publisher-loc>Italy</publisher-loc>: <publisher-name>University of Turin</publisher-name> (<year>2018</year>).</citation>
</ref>
<ref id="B72">
<label>72.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Dikomey</surname>
<given-names>E</given-names>
</name>
<name>
<surname>Franzke</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>DNA repair kinetics after exposure to X-irradiation and to internal beta-rays in CHO cells</article-title>. <source>Radiat Environ Biophys</source> (<year>1986</year>) <volume>25</volume>:<fpage>189</fpage>&#x2013;<lpage>94</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/BF01221225</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B73">
<label>73.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Fowler</surname>
<given-names>JF</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Is repair of DNA strand break damage from ionizing radiation second-order rather than first-order? A simpler explanation of apparently multiexponential repair</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1999</year>) <volume>152</volume>:<fpage>124</fpage>&#x2013;<lpage>36</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B74">
<label>74.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Dale</surname>
<given-names>RG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fowler</surname>
<given-names>JF</given-names>
</name>
<name>
<surname>Jones</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A new incomplete-repair model based on a &#x2018;reciprocal-time&#x27; pattern of sublethal damage repair</article-title>. <source>Acta Oncol</source> (<year>1999</year>) <volume>38</volume>:<fpage>919</fpage>&#x2013;<lpage>29</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1080/028418699432608</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B75">
<label>75.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Carabe-Fernandez</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Dale</surname>
<given-names>RG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Paganetti</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Repair kinetic considerations in particle beam radiotherapy</article-title>. <source>Br J Radiol</source> (<year>2011</year>) <volume>84</volume>:<fpage>546</fpage>&#x2013;<lpage>55</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1259/bjr/19934996</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B76">
<label>76.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Schettino</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ghita</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Richard</surname>
<given-names>DJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Prise</surname>
<given-names>KM</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Spatiotemporal investigations of DNA damage repair using microbeams</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>2011</year>) <volume>143</volume>:<fpage>340</fpage>&#x2013;<lpage>3</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/rpd/ncq485</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B77">
<label>77.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Mariotti</surname>
<given-names>LG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Pirovano</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Savage</surname>
<given-names>KI</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ghita</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ottolenghi</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Prise</surname>
<given-names>KM</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Use of the &#x3b3;-H2AX assay to investigate DNA repair dynamics following multiple radiation exposures</article-title>. <source>PloS One</source> <volume>8</volume> (<year>2013</year>) <fpage>e79541</fpage>&#x2013;<lpage>12</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1371/journal.pone.0079541</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B78">
<label>78.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Schettino</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Uematsu</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Chatterjee</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Story</surname>
<given-names>MD</given-names>
</name>
<name>
<surname>Burma</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Chen</surname>
<given-names>DJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Repair of HZE-particle-induced DNA double-strand breaks in normal human fibroblasts</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2008</year>) <volume>169</volume>:<fpage>437</fpage>&#x2013;<lpage>46</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/rr1165.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B79">
<label>79.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Asaithamby</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hu</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
<name>
<surname>Chen</surname>
<given-names>DJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Unrepaired clustered DNA lesions induce chromosome breakage in human cells</article-title>. <source>Proc Natl Acad Sci USA</source> (<year>2011</year>) <volume>108</volume>:<fpage>8293</fpage>&#x2013;<lpage>8</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1073/pnas.1016045108</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B80">
<label>80.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Prise</surname>
<given-names>KM</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A review of DSB induction data for varying quality radiations</article-title>. <source>Int J Radiat Biol</source> (<year>1998</year>) <volume>74</volume>:<fpage>173</fpage>&#x2013;<lpage>84</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1080/095530098141564</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B81">
<label>81.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Stenerl&#xf6;wAhnstr&#xf6;m</surname>
<given-names>JA</given-names>
</name>
<name>
<surname>Harper</surname>
<given-names>JV</given-names>
</name>
<name>
<surname>Cucinotta</surname>
<given-names>FA</given-names>
</name>
<name>
<surname>O&#x27;Neill</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Participation of DNA-PKcs in DSB repair after exposure to high- and low-LET radiation</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2010</year>) <volume>174</volume>:<fpage>195</fpage>&#x2013;<lpage>205</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/RR2071.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B82">
<label>82.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Friedrich</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>U</given-names>
</name>
<name>
<surname>Els&#xe4;sser</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Durante</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Scholz</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Systematic analysis of RBE and related quantities using a database of cell survival experiments with ion beam irradiation</article-title>. <source>J Radiat Res</source> (<year>2013</year>) <volume>54</volume>:<fpage>494</fpage>&#x2013;<lpage>514</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/jrr/rrs114</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B83">
<label>83.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Dale</surname>
<given-names>RG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Jones</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The assessment of RBE effects using the concept of biologically effective dose</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>1999</year>) <volume>43</volume>:<fpage>639</fpage>&#x2013;<lpage>45</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B84">
<label>84.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Carabe-Fernandez</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Dale</surname>
<given-names>RG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Jones</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The incorporation of the concept of minimum RBE (RbEmin) into the linear-quadratic model and the potential for improved radiobiological analysis of high-LET treatments</article-title>. <source>Int J Radiat Biol</source> (<year>2007</year>) <volume>83</volume>:<fpage>27</fpage>&#x2013;<lpage>39</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1080/09553000601087176</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B85">
<label>85.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Weyrather</surname>
<given-names>WK</given-names>
</name>
<name>
<surname>Debus</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Particle beams for cancer therapy</article-title>. <source>Clin Oncol</source> (<year>2003</year>) <volume>15</volume>:<fpage>S23</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1053/clon.2002.0185</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B86">
<label>86.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Bird</surname>
<given-names>RP</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Cysteamine as a protective agent with high-LET radiations</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1980</year>) <volume>82</volume>:<fpage>290</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.2307/3575380</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B87">
<label>87.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Bird</surname>
<given-names>RP</given-names>
</name>
<name>
<surname>Zaider</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rossi</surname>
<given-names>HH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hall</surname>
<given-names>EJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Marino</surname>
<given-names>SA</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rohrig</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The sequential irradiation of mammalian cells with X rays and charged particles of high LET</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1983</year>) <volume>93</volume>:<fpage>444</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.2307/3576024</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B88">
<label>88.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Russo</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Attili</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Battistoni</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bertrand</surname>
<given-names>D</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bourhaleb</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Cappucci</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>A novel algorithm for the calculation of physical and biological irradiation quantities in scanned ion beam therapy: the beamlet superposition approach</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2015</year>) <volume>61</volume>:<fpage>183</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/61/1/183</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B89">
<label>89.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>MarchettoCiocca</surname>
<given-names>EL</given-names>
</name>
<name>
<surname>Lyman</surname>
<given-names>JT</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tobias</surname>
<given-names>CA</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Some effects of accelerated charged particles on bacterial spores</article-title>. <source>Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med</source> (<year>1968</year>) <volume>14</volume>:<fpage>313</fpage>&#x2013;<lpage>30</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1080/09553006814551171</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B90">
<label>90.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kase</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sakama</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tameshige</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Himukai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Nose</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Microdosimetric approach to NIRS-defined biological dose measurement for carbon-ion treatment beam</article-title>. <source>J Radiat Res</source> (<year>2011</year>) <volume>52</volume>:<fpage>59</fpage>&#x2013;<lpage>68</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1269/jrr.10062</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B91">
<label>91.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Matsufuji</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fleta</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rodr&#xed;guez</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Lozano</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>G&#xf3;mez</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Preliminary microdosimetric measurements with ultra-thin 3D silicon detectors of a 62 MeV proton beam</article-title>. <source>J Instrum</source> (<year>2015</year>) <volume>10</volume>:<fpage>P01008</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1748-0221/10/01/p01008</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B92">
<label>92.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Bianchi</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Selva</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Colautti</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bortot</surname>
<given-names>D</given-names>
</name>
<name>
<surname>Mazzucconi</surname>
<given-names>D</given-names>
</name>
<name>
<surname>Pola</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Microdosimetry with a sealed mini-TEPC and a silicon telescope at a clinical proton SOBP of CATANA</article-title>. <source>Radiat Phys Chem</source> (<year>2020</year>) <volume>171</volume>:<fpage>108730</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1742-6596/444/1/012058</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B93">
<label>93.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kiefer</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Straaten</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A model of ion track structure based on classical collision dynamics</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>1986</year>) <volume>31</volume>:<fpage>1201</fpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B94">
<label>94.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Chatterjee</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Schaefer</surname>
<given-names>HJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Microdosimetric structure of heavy ion tracks in tissue</article-title>. <source>Radiat Environ Biophys</source> (<year>1976</year>) <volume>13</volume>:<fpage>215</fpage>&#x2013;<lpage>27</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/BF01330766</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B95">
<label>95.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Sakama</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kase</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Komori</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fukumura</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kohno</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Responses of a diamond detector to high-LET charged particles</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2005</year>) <volume>50</volume>:<fpage>2275</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/50/10/007</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B96">
<label>96.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Inaniwa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanematsu</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsufuji</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Shirai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Noda</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group>
<article-title> Reformulation of a clinical-dose system for carbon-ion radiotherapy treatment planning at the National Institute of Radiological Sciences, Japan</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> <volume>60</volume> (<year>2015a</year>) <fpage>3271</fpage>&#x2013;<lpage>86</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/60/8/3271</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B97">
<label>97.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>TsujiiTsuji</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Allison</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Amako</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Apostolakis</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Araujo</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Arce</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>GEANT4 - a simulation toolkit</article-title>. <source>Nucl Instrum Methods Phys Res Sect A Accel Spectrom Detect Assoc Equip</source> (<year>2003</year>) <volume>444</volume>:<fpage>63</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/S0168-9002(03)01368-8</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B98">
<label>98.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Aso</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kimura</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kameoka</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Murakami</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sasaki</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Yamashita</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>GEANT4 based simulation framework for particle therapy system</article-title>. <source>IEEE Nucl Sci Symp Conf Rec</source> (<year>2007</year>) <volume>33</volume>:<fpage>278</fpage>&#x2013;<lpage>9</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1109/NSSMIC.2007.4436673</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B99">
<label>99.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Zhu</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Chen</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sung</surname>
<given-names>W</given-names>
</name>
<name>
<surname>McNamara</surname>
<given-names>AL</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tran</surname>
<given-names>LT</given-names>
</name>
<name>
<surname>Burigo</surname>
<given-names>LN</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>The microdosimetric extension in TOPAS : development and comparison with published data</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2019</year>) <volume>64</volume>:<fpage>145004</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1361-6560/ab23a3</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B100">
<label>100.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Magro</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Dahle</surname>
<given-names>TJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Molinelli</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ciocca</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fossati</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ferrari</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>The FLUKA Monte Carlo code coupled with the NIRS approach for clinical dose calculations in carbon ion therapy</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2017</year>) <volume>62</volume>:<fpage>3814</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1361-6560/aa642b</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B101">
<label>101.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>MairaniInaniwa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Suzuki</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furukawa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kase</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanematsu</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Shirai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Effects of dose-delivery time structure on biological effectiveness for therapeutic carbon-ion beams evaluated with microdosimetric kinetic model</article-title>. <source>Radiat Res</source> <volume>180</volume> (<year>2013</year>) <fpage>44</fpage>&#x2013;<lpage>59</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/RR3178.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B102">
<label>102.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>RB</given-names>
</name>
<name>
<surname>Inaniwa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A microdosimetric-kinetic model for cell killing by protracted continuous irradiation including dependence on LET i: repair in cultured mammalian cells</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2013</year>) <volume>180</volume>:<fpage>584</fpage>&#x2013;<lpage>94</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/RR13257.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B103">
<label>103.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>RB</given-names>
</name>
<name>
<surname>Inaniwa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A microdosimetric-kinetic model for cell killing by protracted continuous irradiation II: brachytherapy and biologic effective dose</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2014</year>) <volume>182</volume>:<fpage>72</fpage>&#x2013;<lpage>82</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/rr13558.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B104">
<label>104.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Inaniwa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanematsu</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Suzuki</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>RB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Effects of beam interruption time on tumor control probability in single-fractionated carbon-ion radiotherapy for non-small cell lung cancer</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2015b</year>) <volume>60</volume>:<fpage>4105</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/60/10/4105</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B105">
<label>105.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Deehan</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>O&#x27;Donoghue</surname>
<given-names>JA</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Biological equivalence between fractionated radiotherapy treatments using the linear-quadratic model</article-title>. <source>Br J Radiol</source> (<year>1988</year>) <volume>61</volume>:<fpage>1187</fpage>&#x2013;<lpage>8</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1259/0007-1285-61-732-1187</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B106">
<label>106.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Fowler</surname>
<given-names>JF</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy</article-title>. <source>Br J Radiol</source> (<year>1989</year>) <volume>62</volume>:<fpage>679</fpage>&#x2013;<lpage>94</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1259/0007-1285-62-740-679</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B107">
<label>107.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Yaes</surname>
<given-names>RJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Patel</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Maruyama</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>On using the linear-quadratic model in daily clinical practice</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>1991</year>) <volume>20</volume>:<fpage>1353</fpage>&#x2013;<lpage>62</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/0360-3016(91)90249-4</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B108">
<label>108.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>McMahon</surname>
<given-names>SJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The linear quadratic model: usage, interpretation and challenges</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2018</year>) <volume>64</volume>:<fpage>01TR01</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1361-6560/aaf26a</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B109">
<label>109.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Furusawa</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fukutsu</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Aoki</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Itsukaichi</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Eguchi-Kasai</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ohara</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Inactivation of aerobic and hypoxic cells from three different cell lines by accelerated (3)He-, (12)C- and (20)Ne-ion beams</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2000</year>) <volume>154</volume> <fpage>485</fpage>&#x2013;<lpage>96</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/0033-7587(2000)154[0485:ioaahc]2.0.co;2</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B110">
<label>110.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>AndoYatagai</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>Suzuki</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanai</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fujitaka</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>LET and ion species dependence for cell killing in normal human skin fibroblasts</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2005</year>) <volume>163</volume>:<fpage>494</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/rr3360</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B111">
<label>111.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Czub</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bana&#x15b;</surname>
<given-names>D</given-names>
</name>
<name>
<surname>B&#x142;aszczyk</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Braziewicz</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Buraczewska</surname>
<given-names>I</given-names>
</name>
<name>
<surname>Choinski</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Biological effectiveness of (12)C and (20)Ne ions with very high LET</article-title>. <source>Int J Radiat Biol</source>, <volume>84</volume>, <fpage>821</fpage> (<year>2008</year>). <pub-id pub-id-type="doi">10.1080/09553000802389652</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B112">
<label>112.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>WojcikGorak</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kanematsu</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Adaptation of stochastic microdosimetric kinetic model for charged-particle therapy treatment planning</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2018</year>) <volume>63</volume>:<fpage>095011</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1361-6560/aabede</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B113">
<label>113.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Manganaro</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Russo</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bourhaleb</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fausti</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Giordanengo</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Monaco</surname>
<given-names>V</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>&#x201c;Survival&#x201d;: a simulation toolkit introducing a modular approach for radiobiological evaluations in ion beam therapy</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2018</year>) <volume>63</volume>:<fpage>08NT01</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/1361-6560/ab6eba</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B114">
<label>114.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>RB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Effect of heterogeneous radio sensitivity on the survival, alpha beta ratio and biologic effective dose calculation of irradiated mammalian cell populations</article-title>. <source>Clin Transl Radiat Oncol</source> (<year>2017</year>) <volume>4</volume>:<fpage>32</fpage>&#x2013;<lpage>8</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.ctro.2017.03.001</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B115">
<label>115.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Incerti</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kyriakou</surname>
<given-names>I</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bernal</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bordage</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Francis</surname>
<given-names>Z</given-names>
</name>
<name>
<surname>Guatelli</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Geant4-DNA example applications for track structure simulations in liquid water: a report from the Geant4-DNA Project</article-title>. <source>Med Phys</source> (<year>2018</year>) <volume>45</volume>:<fpage>e722</fpage>&#x2013;<lpage>e739</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/s10898-020-00902-2</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B116">
<label>116.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Ferrari</surname>
<given-names>AS</given-names>
</name>
<name>
<surname>Fasso</surname>
<given-names>PR</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ranft</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
</person-group>. <source>FLUKA: a multi-particle transport code (Program version 2005)</source>. <publisher-loc>Berlin</publisher-loc>: <publisher-name>Springer</publisher-name>. (<year>2005</year>). <pub-id pub-id-type="doi">10.5170/cern-2005-010</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B117">
<label>117.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Russo</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
</person-group>. <source>Development of a radiobiological database for carbon ion Treatment Planning Systems</source>. [<comment>Ph.D. thesis</comment>]. <publisher-loc>Italy</publisher-loc>: <publisher-name>University of Turin</publisher-name> (<year>2011</year>).</citation>
</ref>
<ref id="B118">
<label>118.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Guan</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bronk</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Titt</surname>
<given-names>U</given-names>
</name>
<name>
<surname>Lin</surname>
<given-names>SH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Mirkovic</surname>
<given-names>D</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kerr</surname>
<given-names>MD</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Spatial mapping of the biologic effectiveness of scanned particle beams: towards biologically optimized particle therapy</article-title>. <source>Sci Rep</source> (<year>2015</year>) <volume>5</volume>:<fpage>9850</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/srep09850</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B119">
<label>119.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>GrosshansZhu</surname>
<given-names>JF</given-names>
</name>
<name>
<surname>Welsh</surname>
<given-names>JS</given-names>
</name>
<name>
<surname>Howard</surname>
<given-names>SP</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Loss of biological effect in prolonged fraction delivery</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>2004</year>) <volume>59</volume>:<fpage>242</fpage>&#x2013;<lpage>9</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.ijrobp.2004.01.004</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B120">
<label>120.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Carabe-Fernandez</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Dale</surname>
<given-names>RG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hopewell</surname>
<given-names>JW</given-names>
</name>
<name>
<surname>Jones</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
<name>
<surname>Paganetti</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Fractionation effects in particle radiotherapy: implications for hypo-fractionation regimes</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2010</year>) <volume>55</volume>:<fpage>5685</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/55/19/005</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B121">
<label>121.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Friedland</surname>
<given-names>W</given-names>
</name>
<name>
<surname>Jacob</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Paretzke</surname>
<given-names>HG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ottolenghi</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ballarini</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Liotta</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Simulation of light ion induced DNA damage patterns</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>2006</year>) <volume>122</volume>:<fpage>116</fpage>&#x2013;<lpage>20</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/rpd/ncl451</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B122">
<label>122.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hada</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Georgakilas</surname>
<given-names>AG</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Formation of clustered DNA damage after high-LET irradiation: a review</article-title>. <source>J Radiat Res</source> (<year>2008</year>) <volume>49</volume>:<fpage>203</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.dnarep.2015.01.007</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B123">
<label>123.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Iwamoto</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sato</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hashimoto</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ogawa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furuta</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Abe</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Benchmark study of the recent version of the PHITS code</article-title>. <source>J Nucl Sci Technol</source> (<year>2017</year>) <volume>54</volume>:<fpage>617</fpage>&#x2013;<lpage>35</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1269/jrr.40.s60</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B124">
<label>124.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Sato</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Iwamoto</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hashimoto</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ogawa</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furuta</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Abe</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Features of particle and heavy ion transport code system (PHITS) version 3.02</article-title>. <source>J Nucl Sci Technol</source> (<year>2018</year>) <volume>55</volume>:<fpage>684</fpage>&#x2013;<lpage>90</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/s00411-006-0070-3</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B125">
<label>125.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Olko</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Booz</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Energy deposition by protons and alpha particles in spherical sites of nanometer to micrometer diameter</article-title>. <source>Radiat Environ Biophys</source> (<year>1990</year>) <volume>29</volume>:<fpage>1</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/BF01211231</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B126">
<label>126.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Abolfath</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Peeler</surname>
<given-names>CR</given-names>
</name>
<name>
<surname>Newpower</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bronk</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Grosshans</surname>
<given-names>D</given-names>
</name>
<name>
<surname>Mohan</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A model for relative biological effectiveness of therapeutic proton beams based on a global fit of cell survival data</article-title>. <source>Sci Rep</source> (<year>2017</year>) <volume>7</volume>:<fpage>8340</fpage>&#x2013;<lpage>12</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/s41598-017-08622-6</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B127">
<label>127.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hawkins</surname>
<given-names>RB</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Survival of a mixture of cells of variable linear-quadratic sensitivity to radiation</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2000</year>) <volume>153</volume>:<fpage>840</fpage>&#x2013;<lpage>3</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/0033-7587(2000)153[084010.1667/0033-7587(2000)153[0840:soamoc]2.0.co;2</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B128">
<label>128.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Matsuya</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Sasaki</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Yoshii</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Okuyama</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Date</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Integrated modelling of cell responses after irradiation for DNA-targeted effects and non-targeted effects</article-title>. <source>Sci Rep</source> (<year>2018b</year>) <volume>8</volume>:<fpage>1</fpage>&#x2013;<lpage>14</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/s41598-018-23202-y</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B129">
<label>129.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>H&#xf6;ckel</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Knoop</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>Schlenger</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Vorndran</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
<name>
<surname>Baussmann</surname>
<given-names>E</given-names>
</name>
<name>
<surname>Mitze</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Intratumoral pO2 predicts survival in advanced cancer of the uterine cervix</article-title>. <source>Radiother Oncol</source> <volume>26</volume> (<year>1993</year>) <fpage>45</fpage>&#x2013;<lpage>50</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/0167-8140(93)90025-4</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B130">
<label>130.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>VaupelKnapstein</surname>
<given-names>RH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Gray</surname>
<given-names>LH</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The histological structure of some human lung cancers and the possible implications for radiotherapy</article-title>. <source>Br J Canc</source> (<year>1955</year>) <volume>9</volume>:<fpage>539</fpage>&#x2013;<lpage>49</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/bjc.1955.55</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B131">
<label>131.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Ito</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Nakano</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kusano</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hirayama</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furusawa</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Murayama</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Contribution of indirect action to radiation-induced mammalian cell inactivation: dependence on photon energy and heavy-ion LET</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2006</year>) <volume>165</volume>, <fpage>703</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/rr3557.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B132">
<label>132.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>ShinoharaMori</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Suzuki</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ohno</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kato</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Suzuki</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Morita</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Carbon beam therapy overcomes the radiation resistance of uterine cervical cancer originating from hypoxia</article-title>. <source>Clin Canc Res</source> (<year>2006</year>) <volume>12</volume>:<fpage>2185</fpage>&#x2013;<lpage>90</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1158/1078-0432.CCR-05-1907</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B133">
<label>133.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>TsujiiSato</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Howard-Flanders</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Role of oxygen in modifying the radiosensitivity of <italic>E. coli</italic> B</article-title>. <source>Nature</source> (<year>1956</year>) <volume>178</volume>:<fpage>978</fpage>&#x2013;<lpage>9</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/178978a0</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B134">
<label>134.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Wenzl</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Wilkens</surname>
<given-names>JJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Modelling of the oxygen enhancement ratio for ion beam radiation therapy</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2011</year>) <volume>56</volume>:<fpage>3251</fpage>&#x2013;<lpage>68</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/56/11/006</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B135">
<label>135</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Scifoni</surname>
<given-names>E</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tinganelli</surname>
<given-names>W</given-names>
</name>
<name>
<surname>Weyrather</surname>
<given-names>WK</given-names>
</name>
<name>
<surname>Durante</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Maier</surname>
<given-names>a</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kr&#xe4;mer</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Including oxygen enhancement ratio in ion beam treatment planning: model implementation and experimental verification</article-title>. <source>Phys Med Biol</source> (<year>2013</year>) <volume>58</volume>:<fpage>3871</fpage>&#x2013;<lpage>95</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1088/0031-9155/58/11/3871</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B136">
<label>136.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Antonovic</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Brahme</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Furusawa</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Toma-Dasu</surname>
<given-names>I</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Radiobiological description of the LET dependence of the cell survival of oxic and anoxic cells irradiated by carbon ions</article-title>. <source>J Radiat Res</source> (<year>2013</year>) <volume>54</volume>:<fpage>18</fpage>&#x2013;<lpage>26</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/jrr/rrs070</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B137">
<label>137.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Mothersill</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>Seymour</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Radiation-induced bystander effects: past history and future directions</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2001</year>) <volume>155</volume>:<fpage>759</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/0033-7587(2001)155</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B138">
<label>138.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hamada</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Matsumoto</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hara</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kobayashi</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Intercellular and intracellular signaling pathways mediating ionizing radiation-induced bystander effects</article-title>. <source>J Radiat Res</source> (<year>2007</year>) <volume>48</volume>:<fpage>87</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1269/jrr.06084</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B139">
<label>139.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hamada</surname>
<given-names>N</given-names>
</name>
<name>
<surname>Maeda</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
<name>
<surname>Otsuka</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tomita</surname>
<given-names>M</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Signaling pathways underpinning the manifestations of ionizing radiation-induced bystander effects</article-title>. <source>Curr Mol Pharmacol</source> (<year>2012</year>) <volume>27</volume>:<fpage>66</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.2174/1874467211104020079</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B140">
<label>140.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hu</surname>
<given-names>B</given-names>
</name>
<name>
<surname>Wu</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Han</surname>
<given-names>W</given-names>
</name>
<name>
<surname>Zhang</surname>
<given-names>L</given-names>
</name>
<name>
<surname>Chen</surname>
<given-names>S</given-names>
</name>
<name>
<surname>Xu</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>The time and spatial effects of bystander response in mammalian cells induced by low dose radiation</article-title>. <source>Carcinogenesis</source> (<year>2006</year>) <volume>27</volume>:<fpage>245</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/carcin/bgi224</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B141">
<label>141.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>YuHei</surname>
<given-names>SJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Butterworth</surname>
<given-names>KT</given-names>
</name>
<name>
<surname>Trainor</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>McGarry</surname>
<given-names>CK</given-names>
</name>
<name>
<surname>O&#x27;Sullivan</surname>
<given-names>JM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Schettino</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>A kinetic-based model of radiation-induced intercellular signalling</article-title>. <source>PloS One</source> (<year>2013</year>) <volume>8</volume>:<fpage>e54526</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1371/journal.pone.0054526</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B142">
<label>142.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>PriseHounsell</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Friedland</surname>
<given-names>W</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Mechanistic modelling of radiation-induced bystander effects</article-title>. <source>Radiat Protect Dosim</source> (<year>2015</year>) <volume>166</volume>:<fpage>148</fpage>&#x2013;<lpage>51</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1093/rpd/ncv170</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B143">
<label>143.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Mcmahon</surname>
<given-names>SJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Schuemann</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Paganetti</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Prise</surname>
<given-names>KM</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Mechanistic modelling of DNA repair and cellular survival following radiation-induced DNA damage</article-title>. <source>Sci Rep</source> (<year>2016</year>) <volume>6</volume>:<fpage>33290</fpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/srep33290</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B144">
<label>144.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Robertson</surname>
<given-names>JB</given-names>
</name>
<name>
<surname>Eaddy</surname>
<given-names>JM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Archambeau</surname>
<given-names>JO</given-names>
</name>
<name>
<surname>Coutrakon</surname>
<given-names>GB</given-names>
</name>
<name>
<surname>Miller</surname>
<given-names>DW</given-names>
</name>
<name>
<surname>Moyers</surname>
<given-names>MF</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Relative biological effectiveness and microdosimetry of a mixed energy field of protons up to 200 MeV</article-title>. <source>Adv Space Res</source> <volume>14</volume> (<year>1994</year>) <fpage>271</fpage>&#x2013;<lpage>5</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/0273-1177(94)90477-4</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B145">
<label>145.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>DicelloSiebers</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Cortese</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Ghebremedhin</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hubbard</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Johanning</surname>
<given-names>J</given-names>
</name>
<name>
<surname>Koss</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group> <article-title>Microdosimetry spectra of the Loma Linda proton beam and relative biological effectiveness comparisons</article-title>. <source>Med Phys</source> (<year>1997</year>) <volume>24</volume>:<fpage>1499</fpage>&#x2013;<lpage>506</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1118/1.598038</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B146">
<label>146.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>ZuccarelliMaudsley</surname>
<given-names>PJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Colvett</surname>
<given-names>RD</given-names>
</name>
<name>
<surname>Lam</surname>
<given-names>YM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rossi</surname>
<given-names>HH</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The relative biological effectiveness of 160 MeV protons. I. Microdosimetry</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>1978</year>) <volume>4</volume>:<fpage>1001</fpage>&#x2013;<lpage>8</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B147">
<label>147.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Hall</surname>
<given-names>EJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kellerer</surname>
<given-names>AM</given-names>
</name>
<name>
<surname>Rossi</surname>
<given-names>HH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Lam</surname>
<given-names>YM</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>The relative biological effectiveness of 160 MeV protons--II. Biological data and their interpretation in terms of microdosimetry</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>1978</year>) <volume>4</volume>:<fpage>1009</fpage>&#x2013;<lpage>13</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B148">
<label>148.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Morstin</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Bond</surname>
<given-names>VP</given-names>
</name>
<name>
<surname>Baum</surname>
<given-names>JW</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Probabilistic approach to obtain hit-size effectiveness functions which relate microdosimetry and radiobiology</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>1989</year>) <volume>120</volume>:<fpage>383</fpage>&#x2013;<lpage>402</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B149">
<label>149.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Paganetti</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Olko</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
<name>
<surname>Kobus</surname>
<given-names>H</given-names>
</name>
<name>
<surname>Becker</surname>
<given-names>R</given-names>
</name>
<name>
<surname>Schmitz</surname>
<given-names>T</given-names>
</name>
<name>
<surname>Waligorski</surname>
<given-names>MP</given-names>
</name>
<etal/>
</person-group>
<article-title> Calculation of relative biological effectiveness for proton beams using biological weighting functions</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>1997</year>) <volume>37</volume>:<fpage>719</fpage>&#x2013;<lpage>29</lpage>. </citation>
</ref>
<ref id="B150">
<label>150.</label>
<citation citation-type="book">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>M&#xfc;ller-G&#xe4;rtnerFilges</surname>
<given-names>P</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Fluctuations of energy deposited in biological targets by ionising radiation</article-title>. [<comment>Ph.D. thesis</comment>]. <publisher-loc>J&#xfc;lich</publisher-loc>: <publisher-name>Institute of Medicine KFA</publisher-name> (<year>1989</year>). </citation>
</ref>
<ref id="B151">
<label>151.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Semenenko</surname>
<given-names>VA</given-names>
</name>
<name>
<surname>Stewart</surname>
<given-names>RD</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>A fast Monte Carlo algorithm to simulate the spectrum of DNA damages formed by ionizing radiation</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2004</year>) <volume>161</volume>:<fpage>451</fpage>&#x2013;<lpage>7</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/rr3140</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B152">
<label>152.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Wang</surname>
<given-names>CC</given-names>
</name>
<name>
<surname>Hsiao</surname>
<given-names>Y</given-names>
</name>
<name>
<surname>Lee</surname>
<given-names>CC</given-names>
</name>
<name>
<surname>Chao</surname>
<given-names>TC</given-names>
</name>
<name>
<surname>Wang</surname>
<given-names>CC</given-names>
</name>
<name>
<surname>Tung</surname>
<given-names>CJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Monte Carlo simulations of therapeutic proton beams for relative biological effectiveness of double-strand break</article-title>. <source>Int J Radiat Biol</source> (<year>2012</year>) <volume>88</volume>:<fpage>158</fpage>&#x2013;<lpage>63</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.3109/09553002.2011.611214</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B153">
<label>153.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Stewart</surname>
<given-names>RD</given-names>
</name>
<name>
<surname>Yu</surname>
<given-names>VK</given-names>
</name>
<name>
<surname>Georgakilas</surname>
<given-names>AG</given-names>
</name>
<name>
<surname>Koumenis</surname>
<given-names>C</given-names>
</name>
<name>
<surname>Park</surname>
<given-names>JH</given-names>
</name>
<name>
<surname>Carlson</surname>
<given-names>DJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Effects of radiation quality and oxygen on clustered DNA lesions and cell death</article-title>. <source>Radiat Res</source> (<year>2011</year>) <volume>176</volume>:<fpage>587</fpage>&#x2013;<lpage>602</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1667/rr2663.1</pub-id> </citation>
</ref>
<ref id="B154">
<label>154.</label>
<citation citation-type="journal">
<person-group person-group-type="author">
<name>
<surname>Kamp</surname>
<given-names>F</given-names>
</name>
<name>
<surname>Cabal</surname>
<given-names>G</given-names>
</name>
<name>
<surname>Mairani</surname>
<given-names>A</given-names>
</name>
<name>
<surname>Parodi</surname>
<given-names>K</given-names>
</name>
<name>
<surname>Wilkens</surname>
<given-names>JJ</given-names>
</name>
<name>
<surname>Carlson</surname>
<given-names>DJ</given-names>
</name>
</person-group>. <article-title>Fast biological modeling for voxel-based heavy ion treatment planning using the mechanistic repair&#x2013;misrepair&#x2013;fixation model and nuclear fragment spectra</article-title>. <source>Int J Radiat Oncol Biol Phys</source> (<year>2015</year>) <volume>93</volume>:<fpage>557</fpage>&#x2013;<lpage>68</lpage>. <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.ijrobp.2015.07.2264</pub-id> </citation>
</ref>
</ref-list>
</back>
</article>